Анти-TNFα агент лікамінлімаб для лікування гострого переднього увеїту

Анти-TNFα агент лікамінлімаб для лікування гострого переднього увеїту

Повідомлення

У цьому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні вивчали переносність, ефективність і фармакокінетику лікамінлімабу – фрагменту антитіл проти TNFα при його місцевому застосуванні у лікуванні гострого переднього увеїту (ГПУ). Лікамінлімаб продемонстрував 56% відповідь на 15 день та, як повідомляється, добре переносився пацієнтами з ГПУ протягом 35 днів.

Лікамінлімаб продемонстрував високу безпеку та ефективність і може бути клінічно корисним та доступним при місцевому лікуванні ГПУ.

– Семюель Асанад, доктор медичних наук

Анотація

Призначення. Лікамінлімаб – це новий фрагмент антитіл проти TNFα для місцевого застосування в оці. У ІІ фазі цього дослідження оцінювали переносність, ефект лікування та фармакокінетику лікамінімабу при гострому передньому увеїті (ГПУ).

Методи. У цьому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні брали участь 43 дорослих пацієнти з неінфекційним ГПУ, які були рандомізовані у співвідношенні 3:1 (лікамінлімаб: дексаметазон) відповідно до стандартів увеїту (SUN), а саме вмісту клітин у передній камері (ПК) 2+ або 3+. Лікамінлімаб у концентрації 60 мг/мл капали 8 крапель/день протягом 15 днів, 4 краплі/день протягом 7 днів, потім відповідний розчинник протягом 7 днів. Очні краплі дексаметазон капали по 8 крапель/день протягом 15 днів, поступово зменшуючи до 1 крапля/день протягом 14 днів. Первинною кінцевою точкою ефективності була клінічна відповідь (зниження рівня клітин ПК на ≥2 кроки на 15-й день). Ефект лікування вважався встановленим, якщо нижня межа 95% достовірного інтервалу частоти відповіді була >30%. Визначали рівень лікамінлімабу в сироватці крові.

Результати. Частота відповіді на 15-й день лікування лікамінімабом становила 56%; нижня межа 95% достовірного інтервалу становила 40% (тобто >30%), демонструючи ефект лікування відповідно до заздалегідь визначених критеріїв. На 4-й день у 36% пацієнтів, які отримували лікування лікамінлімабом, була відповідь на лікування; 76% мали нульове значення клітин ПК під час ≥1 візиту після лікування. Відповідь на 15-й день дексаметазону становила 90% (порівняння між групами не планувалося). Обидва види лікування добре переносилися. Внутрішньоочний тиск (ВОТ) підвищився у порівнянні з початковим рівнем при застосуванні дексаметазону, але не від лікамінлімабу. Лікамінлімаб не виявлявся в сироватці крові у більшості пацієнтів.

Висновки. Лікамінлімаб є першим біологічним препаратом, що продемонстрував ефективність у лікуванні внутрішньоочних захворювань при закапуванні в очі. Дослідження досягло своєї основної мети. Рівень відповіді на лікамінлімаб становив 56,0%. Закапування лікамінімабу в очі добре переносилося дорослими пацієнтами з ГПУ протягом 35 днів.

Запалення, що спостерігається при передньому увеїті, опосередковується Т-клітинами та прозапальними цитокінами, й на цю патологію спрямований ряд системних методів лікування. Прозапальний цитокін чинник некрозу пухлини α (TNFα) був виявлений у підвищених рівнях у водянистій волозі пацієнтів з увеїтом, а блокада TNFα показала ефективність на тваринних моделях увеїту. Антагоністи TNFα, такі як інфліксимаб, адалімумаб, цертолізумаб і голімумаб, широко використовуються у лікуванні ряду аутоімунних і запальних станів, включаючи ювенільний ідіопатичний артрит, псоріаз і псоріатичний артрит, виразковий коліт, ревматоїдний артрит, аксіальний спондилоартрит, анкілозивний спондиліт, хвороба Крона та виразковий коліт. Деякі з цих станів пов’язані з увеїтом.

Попри те, що сучасні системні антагоністи TNFα ефективні в лікуванні деяких форм увеїту, вони пов’язані зі значними проблемами безпеки, зокрема підвищеним ризиком серйозних інфекцій, включаючи туберкульоз, деякі типи злоякісних новоутворень і демієлінізувальні розлади.

Місцеве лікування очей антагоністами TNFα може потенційно уникнути системного впливу та пов’язаних з ним ризиків.

Обговорення

Це пілотне випробування досягло своєї основної мети відповідно до проспективно визначених критеріїв лікування пацієнтів з ГПУ. Вторинні та дослідницькі кінцеві точки підтверджували лікувальний ефект очних крапель лікамінлімаб, причому більшість пацієнтів продемонстрували зниження на ≥2 одиниці від вихідного рівня клітин ПК на 8 день і лише небагато пацієнтів потребували екстреної терапії, при цьому більшість пацієнтів досягали нульового ступеня клітин в ПК принаймні за одне відвідування, а середня зміна від вихідного рівня кількості клітин ПК еквівалентна статусу відповіді.

Кортикостероїдні очні краплі є поточним стандартом лікування ГПУ, й тому вони були використані в контрольній групі. Однак порівняння між групами не було заплановано, а коефіцієнт рандомізації 3:1 і малий розмір вибірки ускладнюють порівняння. Один пацієнт отримував лікування дексаметазоном до того, як був офіційно рандомізований. Формальна рандомізація була для лікамінлімабу. Однак, оскільки цей пацієнт отримував дексаметазон, він продовжив лікування дексаметазоном. Маскування не було порушено для пацієнта, персоналу місця дослідження чи персоналу спонсора в масках, і цього пацієнта включили до групи дексаметазону для аналізу. Ми вважали цей підхід, замість виключення пацієнта, прийнятним, оскільки формальних порівнянь між групами не планувалося, а активну контрольну групу використовували для визначення ефективності та безпеки поточної стандартної терапії. Рівень відповіді в групі дексаметазону був вищим, ніж у групі лікамінлімабу, з коротшим часом відповіді та меншою часткою пацієнтів, які використовували невідкладні препарати. Проте частка пацієнтів із нульовим ступенем клітин ПК під час будь-якого візиту після лікування була схожою в обох групах. Ця частка продовжувала збільшуватися навіть після того, як дозу препарату було зменшено з 8 до 4 разів на день на 15-й день і припинено на 22-й день. Оскільки на сьогодні не було проведено досліджень з визначення дози лікамінлімабу, неясно, чи використаний режим дозування у цьому пілотному дослідженні є оптимальним і чи будуть вищі дози пов’язані з вищими показниками відповіді.

На основі цього невеликого пілотного дослідження очні краплі лікамінлімаб добре переносяться. Найпоширеніші побічні ефекти, що спостерігалися в групі лікамінлімабу, імовірніше, були симптомами основного захворювання та не були пов’язані з досліджуваним препаратом. Було небагато неочних ПД.

Активний неінфекційний передній увеїт зазвичай лікують місцевими кортикостероїдами. В останніх дослідженнях III фази місцеве лікування дифлупреднатом або преднізолону ацетатом повністю пригнічувало запалення у 71% та 55% пацієнтів відповідно на 21-й день. Місцеве застосування кортикостероїдів пов’язане з низкою несприятливих очних і системних явищ. Вони підвищують ВОТ у чутливих осіб (реагують на стероїди) – явище, відоме як очна гіпертензія, спричинена кортикостероїдами. У загальній популяції від 4% до 6% людей, ймовірно, будуть «надто відповідати» підвищенням ВОТ понад 15 мм рт.ст., і приблизно одна третина буде «помірно відповідати» підвищенням ВОТ від 6 до 15 мм. Hg після щоденного лікування кортикостероїдами протягом 4-6 тижнів. Глаукома, індукована кортикостероїдами, виникає, коли підвищення ВОТ зберігається, що призводить до глаукоматозної втрати поля зору та характерних змін зорового нерва. Іншим побічним ефектом місцевих очних кортикостероїдів є утворення задньої субкапсулярної катаракти (ЗСК). Частота ЗСХ залежить від загальної місцевої дози й тривалості лікування. У понад 30% пацієнтів, які отримують тривале місцеве лікування кортикостероїдами для очей, розвивається ЗСК. У цьому дослідженні спостерігалося невелике підвищення ВОТ під час усіх візитів, окрім 4-го дня, у групі дексаметазону; в групі лікамінлімабу спостерігалося його невелике середнє від вихідного рівня зниження в усі моменти часу. Причина зниження ВОТ у групі лікамінлімабу незрозуміла, але вона може бути пов’язана з ефектом лікування, оскільки увеїт може мати кореляцію з підвищенням ВОТ. Коригована гострота зору не показала помітних змін у порівнянні з вихідним рівнем у жодній із груп лікування, а очне дно не виявило значущих змін.

Оцінка рівнів лікамінлімабу в сироватці показала, що системний вплив після місцевого застосування в оці був мінімальним. Антитіла проти TNFα, що зараз використовуються в клінічній практиці (у деяких випадках для лікування форм увеїту, на додаток до інших станів), вводять підшкірно або внутрішньовенно, та зазвичай досягають концентрації в сироватці крові в діапазоні 13,18-20 мкг/мл, але у цьому дослідженні максимальна концентрація становила близько 1 нг/ мл. Низькі рівні в сироватці крові, що спостерігаються після місцевого застосування лікамінлімабу в оці, можуть дозволити лікувати очні захворювання без ризиків системного ефекту класу анти-TNFα препаратів.

Антитіла проти ліків (АПЛ) спостерігалися перед лікуванням в обох групах. У групі дексаметазону подальше визначення АДА не проводилося, але в групі лікамінлімабу частота АДА зросла після початку лікування та з тривалістю дозування. Не було виявлено явного впливу антитіл на лікамінлімаб як під час, так і після лікування, та на концентрацію лікамінлімабу в сироватці крові. Подібним чином не було виявлено  очевидного зв’язку між наявністю антитіл проти лікамінлімабу та побічними ефектами чи результатами його ефективності.

Антитіла проти терапевтичних антитіл були виявлені для кількох біологічних препаратів, що застосовуються системно. Вважається, що це є наслідком протеолізу ендогенних імуноглобулінів і не є ознакою попереднього лікування терапевтичними антитілами. У деяких пацієнтів АПА перед лікуванням може бути пов’язаний з вищим ризиком розвитку АПА після лікування. У пацієнтів, які отримували системні анти-TNFα агенти, зазвичай спостерігається розвиток АПА, що може бути пов’язане зі зниженням терапевтичної відповіді. Однак жодне з п’яти досліджень, включених до нещодавнього огляду інтравітреального введення анти-TNFα агентів для лікування увеїту, не оцінювало АПА. Повідомлялося про АПА після інтравітреального введення інгібітора фактору росту судинного ендотелію (VEGF) фрагмента антитіл scFv (BEOVU, Novartis). Вплив АПА на ефективність і безпеку невідомий. Оскільки на явний розвиток АДА може вплинути чутливість і специфічність використаних аналізів, час їх збору, обробку та інші змінні, такі як основне захворювання та супутнє лікування, порівняння частоти АДА між препаратами або їх класами можуть вводити в оману. Таким чином, клінічна значущість АДА після місцевого лікування лікамінлімабом залишається невідомою, хоча в цьому дослідженні очевидних ефектів не було виявлено.

У підсумку, це пілотне дослідження з місцевим лікуванням ока лікамінлімабом продемонструвало проспективний специфікований ефект (частота відповідей перевищує 30% у пацієнтів з ГПУ, які отримували лікамінлімаб) при лікуванні ГПУ, з хорошою місцевою переносністю (включаючи відсутність підвищення ВОТ) без очевидної системної небезпеки. Системний вплив лікамінлімабу був мінімальним після місцевого лікування ока. Результати дослідження відповідали критеріям і свідчать про те, що лікамінлімаб може забезпечити ефективне місцеве лікування гострого переднього увеїту, без добре відомих проблем, притаманних місцевим кортикостероїдам, чи ризиків системного застосування блокаторів TNFα, хоча оптимальний режим дозування ще належить визначити.

Коментарі

Завантаження...