Патофізіологія та патоморфологія ектазії рогівки: кератоконус не розвивається без тертя очей

Патофізіологія та патоморфологія ектазії рогівки: кератоконус не розвивається без тертя очей

Джерело: Ophthalmology Times Europe, червень 2022 р., том 18, випуск 05

Тертя очей є важливим чинником у розвитку кератоконуса. «Нема тертя – нема конусу» — правило, в якому генетична схильність до захворювання зникне без зайвого тертя очей.

Ця серія статей із чотирьох частин підсумовує презентації та дебати на тему ектазії рогівки, що відбулися в рамках 29-го Кельнського симпозіуму, щорічної зустрічі, організованої Laserforum eV, у Кельні, Німеччина, 4 грудня 2021 року. Під головуванням докторів Оміда Кермані та Георга Гертена кожна презентація розглядала це захворювання з різних точок зору та доступна онлайн.

У частині 1 ми розглядаємо роль тертя очей при кератоконусі. Вона заснована на презентації, що офтальмолог професор Деміен Гатінел зробив під час одноденної події.

На внесок екзогенних травматичних чинників у розвиток кератоконуса вперше вказав покійний Джон Ноттінгем у 1854 році¹; з того часу у всіх опублікованих дослідженнях про чинники ризику кератоконуса згадується це тертя. Теза, яку підтримує професор Гатінел, полягає в тому, що тертя очей не є тривіальним чинником ризику, а, швидше, причинним чинником, без якого захворювання не виникне.

За словами професора Гатінела, мета цієї дискусії не лише академічна: якщо ця гіпотеза, яка коротко озвучена як «нема натирання – нема конуса», є правдивою, тоді є величезна надія, що ми зможемо не лише зупинити прогресування цієї хвороби, але й запобігти їй. «Для мене залишається загадкою, чому офтальмологічна спільнота все ще неохоче приймає цю теорію, що підкоряється законам фізики та підтверджується клінічними доказами», – сказав професор Гатінел.

Кератоконус: генетичне захворювання?

Кератоконус виникає, коли енергія, що надходить від тертя, перевищує природний опір рогівки, який різниться залежно від суб’єкта, що призводить до постійної деформації. Звичайно, має бути сприятливе генетичне середовище; однак професор Гатінел вважає, що кератоконус є не генетичним розладом, а поведінковим захворюванням. Надмірне розтирання є обов’язковою умовою, але його дія може бути викликана та/або посилена певними генетичними кочинниками.

У нещодавній статті зроблено висновок, що для розвитку кератоконуса у генетично сприйнятливих осіб необхідні механічні причини.² Інше недавнє дослідження показало, що тертя очей кісточками пальців було найважливішим прогностичним чинником для кератоконуса, тоді як наявність сімейного анамнезу суттєвим чинником не було.³

Професор Гатінел зазначив, що багато елементів свідчать про цілком генетичне походження кератоконуса. По-перше, якщо кератоконус був чисто генетичним розладом, він завжди повинен бути двостороннім; справді односторонні форми обговорюються, але професор Гатінел переконаний, що вони існують (рис. 1). А по-друге, великою є перевага спорадичних випадків (85% проти 15% із сімейною історією). Попри інтенсивні дослідження, специфічний ген кератоконуса досі не знайдений.

 
Рис. 1. Права рогівка вражена кератоконусом. Ліва рогівка залишається здоровою за всіма топографічними та біомеханічними показниками

«На мій погляд, генетична природа кератоконуса є непрямою та стосується ступеня резистентності рогівки (наприклад, товщини рогівки або якості стромального колагену), схильності до алергії та інших чинників, що спонукають пацієнтів терти очі. Розбіжності між монозиготними близнюками достатньо, щоб відкинути гіпотезу про генетичну першопричину», – сказав професор Гатінел (рис. 2).

 
Рис. 2. Чотири генетично ідентичних ока, вирощених в однаковому середовищі, але лише одне з них було надмірно натерто. Однієї такої невідповідності достатньо, щоб продемонструвати необхідність зовнішніх чинників

Запальне чи ектатичне захворювання?

Професор Гатінел чітко зазначив, що причина кератоконуса незапальна. Запальний компонент кератоконуса виникає через причини тертя очей (алергія або сухість) і наслідки тертя (наприклад, виділення в сльози медіаторів запалення), вважає він. Хронічні запальні патології рогівки призводять до вогнищевого витончення, пов’язаного з вогнищевим сплощенням, а не навпаки (про що свідчать наслідки інтерстиціального, мікробного або кератиту після LASIK, що зазвичай викликає гіперметропічний зсув).

Крім того, професор Гатінел зазначив про неправильність думки стосовно того, що кератоконус відповідає ектазії з розтягуванням тканини рогівки. Дійсно, його група нещодавно показала, що площа поверхні рогівки суттєво не відрізняється між здоровими очима та кератоконічними очима.⁴

Професор Гатінел вважає, що термін «ектазія рогівки» слід використовувати для опису морфологічних змін, яких зазнає рогівка при синдромі Марфана, коли рогівка зазвичай м’якша та тонша, але пласка. Рогівка при кератоконусі тонка, але крута, й це стоншення та потовщення є вогнищевими.

Він додав, що молекулярні механізми та сигнальні шляхи, що вибирали б певну частину рогівки для спонтанної деформації виключно під впливом сил внутрішньоочного тиску, не були описані; скоріше, вплив зовнішньої механічної сили краще пояснює видимі характеристики.

Повторне тертя зрештою спричиняє вогнищеве витончення та наступне біомеханічне послаблення цілісності рогівки. На ранніх стадіях це викликає вертикальне провисання, й це пояснює часту ранню індукцію протиправильного або косого астигматизму.

Надмірне тертя очей

Рис. 3

У 1965 році англійський статистик сер Остін Бредфорд Хілл запропонував набір із дев’яти критеріїв для надання епідеміологічних доказів причинно-наслідкового зв’язку між передбачуваною причиною та видимим наслідком (рис. 3).⁵ Професор Гатінел продемонстрував, що гіпотеза «без ударів і конусів» задовольняє цим критеріям.

Що стосується перших трьох критеріїв (сила, послідовність, специфічність), то в літературі є багато статей, які показують, що тертя очей завжди пов’язане з кератоконусом. Було виявлено, що при односторонніх або дуже асиметричних формах найбільш уражене око завжди більше натирається, й це сильно корелює з положенням сну на боці або на животі з тривалим стисканням орбіти (рис. 4)⁶.

Четвертий критерій (часовість) особливо важливий. У всіх випадках натирання передує появі кератоконуса на місяці або роки. Ці дії іноді залишаються непоміченими – невелика частина пацієнтів каже, що вони не розтирають очі, але, як показує досвід професора Гатінела, щойно поінформованість про розтирання підвищується, його визнають майже 100% пацієнтів під час другого візиту.

 
Рис. 4. Дуже асиметричний або навіть однобічний кератоконус. Знімок положення сну зробила мати цього пацієнта, який, загалом, лише потер праве око

Говорячи про п’ятий критерій (зв’язок «доза-реакція»), професор Гатінел пояснив, що коли виникають труднощі з відокремленням рогівки, ураженої кератоконусом, від рогівки з формою розсічення (forme fruste), це пов’язано з тим, що існує континуум між здоровою рогівкою та дуже деформованою рогівкою. При ранніх формах кератоконуса тертя зазвичай виникло нещодавно або було менш енергійним і частим.

Професор Гатінел нещодавно опублікував дослідження, яке показує, що розтирання кісточками пальців є гіршим, ніж розтирання м’якою м’якотою пальців³; ця кореляція між тяжкістю натирання та тяжкістю деформації категорично стверджує зовнішню причину. Екстремальній варіабельності топографічних проявів деформації рогівки відповідає лише екстремальна варіабельність тертя за інтенсивністю тривалості й частотою.

Далі він описав, як наступні три критерії пов’язані з правдивістю та узгодженістю, іноді підтвердженими експериментальними даними. Опір рогівки може бути зменшений самим тертям очей, і це механічний шлях до кератоконуса, однак, крім механічного стресу, спричиненого дією сил зсуву та стиснення, дія тертя очей запускає місцеву секрецію цитокінів, протеаз і металопротеїназ.^7,8 Ці молекули послаблюють тканину строми та роблять її більш вразливою до дії тертя.

Професор Гатінел не здивований тому, що випадки підвивиху ока, гіфеми, глаукоми та відшарування сітківки приписують надмірному тертю очей. Іноді спостерігається птоз на найбільш натертій стороні ока; це теж не дивно, тому що повіка також зазнає повторної травми.

Щодо дев’ятого критерію (аналогія), техніка IntraCor для корекції пресбіопії (інтрастромальна фемтосекундна лазерна хірургічна компенсація пресбіопії з формуванням шести концентричних інтрастромальних кілець) є аналогічною моделлю, яка показує, що селективне серйозне біомеханічне ослаблення центральної строми під час формуванням розтину викликає її негайну деформацію.

Ще одна аналогія, яка корисна для того, щоб відрізнити пряму причинно-наслідкову відповідальність від факультативного чинника ризику, за словами професора Гатінела, полягає в сонячних опіках, які частіше зустрічаються у пацієнтів із чітким фототипом – блідою шкірою, – але для яких абсолютно необхідний вплив ультрафіолетового світла. Оскільки деякі фототипи більш чутливі до УФ-випромінювання, деякі кератотипи можуть бути більш чутливими до тертя очей.

Професор Гатінел резюмував, пояснюючи, що гіпотеза «нема тертя-нема конусу» відповідає критеріям Бредфорда-Хілла. Існує багато доказів того, що кератоконус потребує взаємодії з чинниками довкілля для генетично обумовленої схильності, щоб проявитися як фенотипове захворювання. Професор Гатінел заявив: серед цих чинників надмірне тертя очей є обов’язковим (рис. 5).

«Поза межами академічних дебатів, відмова визнати причинну та суттєву роль надмірного розтирання позбавляє нас можливості зупинити прогресування захворювання або навіть викорінити його шляхом навчання пацієнтів групи ризику», – підсумував професор Гатінел.

 
Рис. 5. Пропонований шлях для фізіопатології кератоконуса. (Усі зображення люб’язно надані професором Демієном Гатінелом)

Дебати

Зміст доповіді проф. Гатінеля було обговорено з іншими доповідачами, а саме: проф. Ренато Амброзіо (Бразилія), проф. Деном Рейнштейном (Велика Британія), доктором Тімом Арчером (Велика Британія) та проф. Фархадом Хафезі (Швейцарія), а також з членами онлайн-аудиторії.

Доктор Кермані: – Поширена думка, що одностороннього кератоконуса не існує. Як це узгоджується з основною причиною кератоконуса, що є хронічною травмою від тертя очей?

Професор Гатінел: – Є опубліковані випадки суворо однобічного кератоконуса. Не існує узгодженої моделі кератоконуса, яка б пояснювала вогнищеву жорсткість та ослаблення без впливу зовнішньої сили на рогівку. Тому, якщо потерти тільки одне око, то у вас буде односторонній кератоконус; якщо потерти обидва ока, буде двосторонній кератоконус; і якщо ви займаєтеся тертям одного ока більше, ніж іншого, у вас буде більш виражений кератоконус на цьому оці. Це здається мені елементарним.

При кератоконусі рогівка спочатку не є м’якою. Якщо у вас м’яка рогівка з інших причин, наприклад, синдром Марфана, еволюція повністю відрізняється від кератоконуса. Це просте спостереження має змусити нас відступити від того, у що ми віримо, та розглядати кератоконус як рогівку, яка стала м’якшою або в якій м’якість вогнищево збільшилася через травму від тертя, що створює вогнищевий механічний стрес, дія якого посилюється біомолекулярними наслідками тертя.

Проф. Амброзіо: – Ми дійшли легкого консенсусу стосовно того, що кератоконус є двостороннім захворюванням, яке у багатьох випадках може бути дуже асиметричним. Річ у тому, що, попри двосторонній характер кератоконуса, ми можемо мати травматичну, біомеханічно спричинену ектазію лише в одному оці або іноді в обох очах, яку дуже важко відрізнити від кератоконуса.

Як і в будь-якій хворобі, сприйнятливість і чинники довкілля діють разом. Уникнення тертя очей або сну на оці допоможе запобігти розвитку ектазії чи прогресуванню кератоконуса.

Професор Гертен: – У мене є пацієнти, які труть очі, але не мають кератоконуса. Чи можете ви пояснити, чому не кожен, хто тре очі, отримує кератоконус?

Професор Гатінел: – Ось чому мені подобається аналогія із сонячними опіками. Коли ви йдете на пляж, не кожен отримає сонячні опіки, але якщо немає ультрафіолетового світла, ніхто не обгорить. Багато людей труть очі та у деяких з них розвивається кератоконус.

Ніхто ніколи не розмежовує «кератоконус і не кератоконус». Це просто співвідношення між тим, як сильно ви натираєте очі, й тим, наскільки ваша рогівка опирається цьому. Деякі люди труть очі рідко та їхня рогівка досить еластична, щоб розсіяти травму, але через деякий час рогівка починає провисати.

У пацієнтів 12-13 років першою ознакою кератоконуса є легкий вертикальний протиправильний або косий астигматизм. Ви виявите, що ці пацієнти труть очі, та якщо вони перестануть терти, ці зміни не прогресуватимуть далі.

У нас є клінічні дані, які свідчать про те, що якщо рогівку не терти, кератоконус не розвивається. Аргумент про те, що всі труть очі, але не всі мають кератоконус, не спростовує цього. Знову беручи аналогію із сонячними опіками: немає ультрафіолетового випромінювання, немає сонячних опіків; без натирання нема конуса.

Учасник аудиторії: – Є люди, які більш генетично схильні до сонячних опіків, ніж інші, тож чи існують рогівки, які більш генетично схильні до розвитку кератоконуса через тертя очей?

Професор Гатінел: – Початкова товщина рогівки є спадковою. Тонка рогівка більш схильна до кератоконуса. За аналогією, можуть бути кератотипи. Було б дуже добре дослідити їх, але якщо ви прагматичні та вважаєте, що пріоритетом є викорінення кератоконуса, перше, що потрібно навчити людей – не терти очі.

Я думаю, що генетика є більш важливою з точки зору алергії та що поведінка й психологічні умови важливі, оскільки ви більш схильні до тертя під час стресу. Люди, які працюють вночі, більш схильні до кератоконуса, тому що вони втомлені й труть очі, що є чинником довкілля.

Професор Хафезі: – Безумовно, вам слід уникати тертя очей, але у мене є труднощі з цим спрощенням. Ми всі бачили, мабуть, тисячі пацієнтів з кератоконусом за свою кар’єру, і в мене є багато пацієнтів, які кажуть мені, навіть після повторного опитування, що вони ніколи надмірно не терли очі.

Я хотів би побачити дослідження, що виходять за рамки цієї дуже добре побудованої гіпотези, якій, на мій погляд, все ще бракує наукового підтвердження. У мене є проблема зі спрощенням складної хвороби до тих літер «нема тертя – нема конуса». Людській природі властиво спрощувати складні речі, але це несе в собі багато небезпеки. Я вважаю, що кератоконус залишається мультифакторним захворюванням.

У нашій лабораторії ми оцінили силу натирання кісточки, що є, мабуть, найсильнішою. Ми сконструювали пристрій для тертя ex vivo рогівки свиней через повіку 10 500 раз.⁹ Біомеханічно нічого не сталося з цими рогівками. Вимірювання напруги й деформації після 10 500 сильних тертів було таким же хорошим, як і в оці, що взагалі не терли.

Що мені подобається в цьому дослідженні, так це те, що воно відокремлює чисту механічну силу від вторинних ефектів, які відбуваються в живому організмі. Я вважаю, що тертя очей викликає запалення, яке може підвищити сприйнятливість або спричинити кератоконус.

Професор Амброзіо: – Є дуже гарне відео від доктора Артура Каммінгса, у якому пояснюється, як терти очі, просто натискаючи на карункул (м’ясце).¹⁰ Немає суперечок щодо того факту, що терти очі – це дуже погано, але я також бачу багато пацієнтів, які категорично твердять, що вони взагалі не труть очі, але у яких прогресує ектазія.

Професор Гатінел: – Але як це можливо? Сила від повік настільки низька; як можна деформувати тканину? Існує такий нечіткий консенсус, що рогівка самодеформується, але я показав, що запалення та синдром Марфана роблять рогівку більш плоскою, тому нам потрібно перестати думати, що запалення та м’яка рогівка пояснюють кератоконус. Немає жодної теорії, окрім тертя очей, що б пояснювала деформацію.

Список літератури

1. Nottingham J. Practical observations on conical cornea and on the short sight and other defects of vision connected with it. London: John Churchill; Liverpool: Deighton & Laughton, 1854.
2. Rabinowitz YS, Galvis V, Tello A, et al. Genetics vs chronic corneal mechanical trauma in the etiology of keratoconus. Exp Eye Res.2021;202:108328.
3. Moran S, Gomez L, Zuber K, Gatinel D. A case-control study of keratoconus risk factors. Cornea.2020;39:697-701.
4. Crahay FX, Debellemanière G, Tobalem S, et al. Quantitative comparison of corneal surface areas in keratoconus and normal eyes. Sci Rep.2021;11:6840.
5. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med.1965;58:295-300.
6. Mazharian A, Panthier C, Courtin R, et al. Incorrect sleeping position and eye rubbing in patients with unilateral or highly asymmetric keratoconus: a case-control study.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020;258:2431-2439.
7. Zhang J, Yang S, Tan Y, Wang Y. Effects of mechanical compression on cell morphology and function in human corneal fibroblasts. Curr Eye Res.2021;46:1467-1473.
8. Balasubramanian SA, Pye DC, Willcox MD. Effects of eye rubbing on the levels of protease, protease activity and cytokines in tears: relevance in keratoconus. Clin Exp Optom.2013;96:214-218.
9. Abdshahzadeh H, Abrishamchi R, Torres-Netto EA, et al. The impact of repetitive and prolonged eye rubbing on corneal biomechanics. Poster presentation at the 38th congress of the ECSRS, 2–4 October 2020.
10. Cummings A. How to stop eye rubbing. Available at https://www.youtube.com/shorts/Dh4IZE1icco.

Коментарі

Завантаження...