Застосування атропіну для контролю міопії

Застосування атропіну для контролю міопії

Джерело: https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/2805504

For the CHAMP Trial Group Investigators.

Глобальна поширеність короткозорості оцінювалася у 2020 році в 30-34% і, за прогнозами, зросте приблизно до 50% до 2050 року.¹ Прогнозується, що до 2050 року у 938 мільйонів людей розвинеться короткозорість із порушенням рефракції гірше −6 діоптрій (D) із підвищеним ризиком серйозних наслідків.² Короткозорість зазвичай проявляється у віці від 6 до 12 років.³ Короткозорість з раннім початком підвищує ризик короткозорості^4-6 високого ступеня та ускладнень, включаючи глаукому, катаракту, відшарування сітківки та міопічну макулопатію.^7,8 Корекція зору сама по собі не змінить прогресування короткозорості.⁹ Мультифокальні контактні лінзи та ортокератологія ефективні для уповільнення осьового подовження та прогресування міопії,^10-15 однак наразі в США чи Європі не схвалені фармацевтичні продукти для лікування прогресування міопії.

Атропін може блокувати рецептори в усьому оці, щоб обмежити витончення судинної оболонки та склери й уповільнити подовження ока.^16,17 Низькі дози атропіну в концентраціях до 0,05% нещодавно з’явилися як фармакологічний варіант контролю прогресування короткозорості у дітей.^18-23 Дозування лікування атропіном короткозорості 2 (ATOM2) підтвердило використання очних крапель атропіну, включаючи низьку концентрацію 0,01% у дітей азійських країн.¹⁸ Дослідження низької концентрації атропіну для прогресування міопії (LAMP)²³ разом з іншими рандомізованими клінічними дослідженнями низьких доз атропіну^19,21,22 продемонстрували ефективність 0,01% атропіну для  уповільнення прогресування міопії з меншою кількістю побічних ефектів для зору, порівняно з вищою концентрацією атропіну.

У цей час складний атропін у низьких дозах використовується не за призначенням у США. Ці препарати нефармацевтичної якості та містять консерванти.^24–27 Композиції без консервантів можуть уникнути потенційно пов’язаної токсичності, включаючи сухість очей і хронічне подразнення рогівки,²⁸ NVK002 (Vyluma) – це нова лікарська форма атропіну без консервантів, що розробляється для лікування прогресивної міопії.

Тут ми повідомляємо про 3-річні результати рандомізованого клінічного дослідження 3 фази Childhood Atropine for Myopia Progression (CHAMP), що оцінювало ефективність і безпеку низьких доз атропіну в концентраціях 0,01% і 0,02% порівняно з плацебо для лікування прогресування міопії у дітей.

Обговорення

Дослідження CHAMP продемонструвало, що 0,01% атропін спричинив ефект лікування, який уповільнив прогресування короткозорості порівняно з плацебо для всіх показників ефективності (наприклад, збільшення кількості тих, хто відповів про уповільнення прогресування СФЕ та зменшення подовження осьової довжини) в учасників віком від 6 до 10 років.

Лікувальний ефект, який спостерігається при застосуванні 0,01% атропіну, є клінічно значущим, що відображається у збільшенні кількості тих, хто відповів на терапію порівняно з плацебо (28,5% проти 17,5%; різниця 11%; 95% ДІ, 3%-18,5%). Хоча немає жодних посилань, які б показали, що ця різниця є клінічно значущою, попередньо визначеним порогом для ока, що реагує, було прогресування міопії менше 0,50-D СФЕ від вихідного рівня через 3 роки. Це суворий критерій для визначення контролю міопії²⁹ та вказує на клінічно незначне прогресування або стабільну міопію.³⁰ Порівняно з плацебо, 0,01% атропін призвів до більшої частки тих, хто відповів на терапію на 12, 24 і 36 місяці, та зменшив середнє прогресування СФЕ на 24 і 36 місяці порівняно з плацебо.

Попередній огляд показав, що анатомічна кінцева точка зміни осьової довжини корелює зі змінами заломлення,²⁹ що також було показано в нашому аналізі (рис. 2 у додатку 3). Через свою об’єктивну природу подовження осьової довжини стає важливою кінцевою точкою для моніторингу прогресування міопії.²⁹ Біометричні вимірювання продемонстрували, що 0,01% і 0,02% атропін уповільнює осьове подовження порівняно з плацебо в усіх точках часу, вимірюваних протягом 3 років. Чітка ефективність 0,01% атропіну щодо уповільнення прогресування короткозорості та осьового подовження може призвести до менш частої або відстроченої зміни окулярів, до менш серйозної корекції та потенційного зменшення віддалених наслідків, які можуть спричинити втрату зору пізніше у житті, наприклад через міопічну макулопатію.³¹

CHAMP було 3-річним плацебо-контрольованим клінічним дослідженням фази 3 0,01% і 0,02% атропіну, проведеним у дітей з короткозорістю. Попередні дослідження, що показали переваги низьких доз атропіну^19,21-23,32, проводилися в одному або кількох місцях в Азії. Дослідження ATOM2³² надало докази дозозалежних ефектів у діапазоні від 0,01% до 0,5%, але не включало групу плацебо. Інші 4 дослідження^19,21-23 були плацебо-контрольованими протягом 1 або 2 років, при цьому ефект лікування загалом відповідав 0,01%, атропіну, протягом того самого періоду. У дослідженні Western Australia-ATOM використовувалося одне місце та було показано статистично значущу користь для 0,01%, атропіну через 1 рік, але не через 2 роки. Автори пояснюють цей результат втратою швидких прогресивних міопій в групі плацебо протягом другого року дослідження.²⁰

Результати дослідження CHAMP підтверджують можливість того, що очні краплі 0,01% атропіну, застосовувані в цьому дослідженні, можуть бути безпечним та ефективним фармакологічним варіантом для осіб, подібних до тих, хто брав участь у цьому дослідженні. Побічні ефекти, потенційно пов’язані з місцевим застосуванням атропіну, включали світлобоязнь або розмитість зору, хоча частота цих побічних явищ була низькою порівняно з плацебо в цьому дослідженні (таблиця 3; таблиця 7 у додатку 3).

Хоча 0,02% атропін, порівняно з плацебо, уповільнив осьове подовження, аналіз відповіді та прогресування СФЕ були пов’язані з P > 0,05; однак в аналітичній роботі, що порівнювала 2 активні дози, ми спостерігали порівняльні результати між 0,01% і 0,02% атропіном (таблиця 3 у додатку 3). Інші дослідження 0,01% і 0,02% атропіну (або 0,025%), показали невеликі, несуттєві відмінності між нижчими та вищими концентраціями в зміні СФЕ від вихідного рівня.^23,33

Для глибшого розуміння результатів 0,02% атропіну, був проведений ще один ретроспективний аналіз, що виключив дані після припинення лікування для учасників, які припинили приймання препарату, але продовжували брати участь у дослідженні до 36-го місяця, одночасно переходячи на іншу терапію міопії (тобто ортокератологію), мультифокальні контактні лінзи або суміш атропіну) (таблиця 4 у додатку 3). Цей аналіз показав збільшення різниці між 0,02% атропіном і плацебо у частці тих, хто відповів на терапію (OR збільшився з 1,8; P = 0,37 у групі mITT до OR 2,5; P = 0,16 у цій аналітичній роботі) та у середній різниці зміни SER від початкового рівня (різниця LSM зросла з 0,10 D; P = 0,10 до 0,15 D; P = 0,01). Спостерігався явний змішувальний ефект через включення даних цих учасників mITT після того, як вони припинили приймання досліджуваного препарату та перейшли на інше лікування, що, ймовірно, відбулося за сприяння 0,02% атропіну, у результатах, про які повідомлялося.

Під час оцінки наших результатів спостерігався вищий, ніж очікувалося, рівень відповіді на плацебо (17% проти передбачуваних 7% у протоколі). Однак, за результатами аналізу нещодавно доступних даних, спостережувана швидкість прогресування міопії, яка спостерігалася в групі плацебо у дослідженні CHAMP, виявляється в межах діапазону швидкості прогресування, що спостерігається в контрольних групах інших досліджень терапії міопії (таблиця 8 у додатку 3).^11,20,34,35

Дослідження CHAMP продемонструвало, що обидві концентрації атропіну, 0,01% і 0,02%, показали профіль безпеки, помітний для мінімальних очних побічних реакцій і відсутності збільшення неочних антимускаринових побічних ефектів порівняно з плацебо. Інші потенційні методи лікування прогресування міопії включають багатосегментні лінзи з дефокусуванням, мультифокальні контактні лінзи та ортокератологію. Атропін, як правило, вважається придатним для дітей молодшого віку порівняно з КЛ або іншими пристроями.^36-38 Майбутня парадигма лікування міопії може включати початок терапії на ранніх стадіях прогресування захворювання та комбінацію низьких доз атропіну й терапії на основі приладів.^39-43

Висновки

Результати цього багатоцентрового рандомізованого клінічного дослідження продемонстрували, що препарат атропіну без консервантів, 0,01%, уповільнює прогресування короткозорості серед учасників віком від 6 до 10 років. 0,01% атропін значно збільшив частку очей із прогресуванням міопії менше ніж 0,5 D після 3 років лікування. Ця доза також зменшувала як прогресування сферичного еквівалента, так і осьове подовження порівняно з плацебо за той самий період. Менший ефект лікування спостерігався для 0,02% атропіну.

З точки зору співвідношення ризик/користь, спостережувана ефективність і безпека свідчать про те, що низькі дози атропіну можуть бути варіантом лікування дітей віком від 3 до 17 років із прогресуванням короткозорості, що може призвести до менш частої або відстроченої зміни окулярів, прогресування до менш тяжкого ступеня та потенційно зменшити віддалені наслідки, які можуть спричинити втрату зору пізніше в житті, наприклад, через міопічну макулопатію.³¹ В обстеженій популяції низькі дози атропіну можуть стати важливим раннім варіантом лікування маленьких дітей.

Коментарі

Завантаження...