Современная патогенетическая концепция глаукомной оптической нейропатии

Автор изображения: Anatoly Chexav.

1. Глаукоматозная оптическая нейропатия (ГОН)

ГОН представлена следующими взаимозависимыми основными компонентами: потерей нервной ткани, активацией глиальных клеток, ремоделированием ткани и изменением кровотока.

Глаукомная кскавация включает в себя, с одной стороны, потерю таких тканевых элементов, как аксоны, глиальные клетки и кровеносные сосуды и, с другой стороны – ремоделирование ткани, приводящие к прогибанию и сдавлению решетчатой пластинки.

Ферменты, играющие важную роль в ремоделировании ткани, такие как металопротеиназы (ММР's), по-видимому, находятся в дисбалансе как локально в головке зрительного нерва, так и на системном уровне в циркулирующих лимфоцитах. Экскавация, таким образом, не только просто результат действия механических сил, но также и следствие воздействия активного биологического процесса.

1.1. Потеря нервной ткани

ГОН включает потерю ретинальных ганглиозных клеток и их аксонов, а также и потерю нервных клеток в латеральном коленчатом теле. Пока еще неизвестно, связана ли потеря ганглиозных клеток сетчатки с первичным повреждением клеточного тела или аксонов. Тот факт, что глаукоматозное повреждение часто соответствует топографии нервных волокон, указывает на то, что первичное повреждение должно быть в головке зрительного нерва.

1.2. Активация глиальных клеток

Активация глиальных клеток – неспецифический ответ на стресс. Это может произойти как вследствие механического, так и ишемического стресса, или любого иного рода повреждения.

В головке зрительного нерва наиболее важными глиальными клетками являются астроциты.

У экспериментальных животных, также как и у человека, астроциты головки зрительного нерва активируются при глаукоме.

2. Факторы риска, способствующие повышению ВГД

Все известные факторы риска атеросклероза являются также факторами риска повышения ВГД (возраст, курение, дислипидемия, сахарный диабет, системная гипертензия, мужской пол, ожирение и т.п.). Связь между этими факторами и увеличением ВГД слабая, но достоверная.

Более того, лечение этих факторов риска (такое как физические упражнения, снижение массы тела, лечение дислипидемии и т.п.) умеренно снижает ВГД. До сих пор идут споры о том, почему эти факторы риска связаны с увеличением ВГД. С одной стороны, ишемия может повредить систему оттока, в частности трабекулярную сеть (ТС), и таким образом увеличить ВГД.

С другой стороны, изменения, возникающие на молекулярном уровне в ТС у глаукомных больных, имеют сходство с изменениями в стенках сосудов пациентов, страдающих атеросклерозом, как, например, экспрессия эндотелиолейкоцитарных адгезивных молекул -1(ELAM-1). Это указывает на то, что две патологии (трабекулярной сети и артериальной стенки) могут иметь общие причины и сходные патологические механизмы.

2.1. Факторы риска, способствующие ГОН

Наиболее хорошо известный фактор риска, способствующий ГОН, это увеличение ВГД. Но впоследствии не все субъекты с увеличенным ВГД будут испытывать его повреждающие действие и достаточное число глаукомных больных никогда не обнаруживают повышения ВГД. Связь между уровнем ВГД и прогрессированием ГОН очень слабая. Эффективность гипотензивной терапии отличается у разных групп. В то время, как она дает отличные результаты у пациентов с закрытоугольной глаукомой, она хороша у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и достоверно незначительна у пациентов с нормотензивной глаукомой.

Более того, существует убедительное доказательство того, что системная артериальная гипотензия – это существенный фактор риска ГОН. Подобно увеличенному ВГД, низкое кровяное давление не приводит к развитию ГОН у всех пациентов. Это может объясняться большей или меньшей способностью к ауторегуляции ГК.

Когда мы определяем факторы риска, мы должны понимать, с какого рода пациентами имеем дело. Пациенты с ГНД, страдающие от ГОН, несмотря на нормальное ВГД, достоверно имеют другие факторы риска, чем так называемые «глазные гипертоники», у которых при первичном обследовании еще не выявляется повреждающего действия высокого глазного давления. Факторами риска при ГНД являются женский пол, раса (ГНД чаще встречается у японцев, чем в европейских или американских странах), первичная сосудистая дисрегуляция (ПСД) и низкое давление. Вопрос о том, играет ли роль толщина роговицы, в данный момент остается открытым. Факторами риска при переходе от глазной гипертензии к ПОУГ, кроме повышенного ВГД, являются: тонкая роговица, возраст и предшествующее ДЗН или нарушение полей зрения, например, вследствие диабета; с другой стороны, по-видимому, имеют значение защитные факторы.

3. Глазной кровоток и глаукоматозная оптическая нейропатия

Вопрос о том, играет ли роль глазной кровоток в патогенезе ГОН, часто обсуждался в прошлом. Десятилетия литературные данные оставались противоречивыми.

3.1. Связан ли ГК с ГОН ?

Сейчас мы уже знаем, что у глаукомных больных в среднем ГК уменьшается во всех частях глаза, включая радужку, сетчатку, хороидею, ДЗН и ретробульбарные сосуды. Из нескольких исследований также очевидно, что ГК имеет вполне прогностическое значение. Но приводит ли все-таки уменьшенный ГК к ГОН? Редукция ГК у экспериментальных животных, к примеру, путем локальной аппликации эндотелина, приводит к атрофии головки зрительного нерва, но только к незначительной экскавации. ГК также бывает уменьшенным при состояниях, отличных от глаукомы. При рассеянном склерозе, например, высокий уровень циркулирующего эндотелина приводит к заметному снижению ГК. Эти пациенты, однако, могут иметь как нормальный, так и бледный ДЗН, но у них патологическая экскавация встречается не чаще, чем у здоровых людей. Даже у пациентов с окклюзией сонной артерии ГНД не развивается достоверно более часто, чем у здоровой контрольной группы.

Таким образом, мы, по-видимому, сталкиваемся с противоречивой ситуацией, в которой, хотя при глаукоме кровоток снижен и это снижение имеет достоверно большой предшествующий потенциал, уменьшение ГК (как показано в экспериментальных исследованиях и в других клинических случаях), хотя и приводит к некоторой атрофии, но не ведет к глаукоматозному повреждению. Возможно, именно нестабильность ГК, а не снижение кровотока, приводит к повторяющейся умеренной реперфузионной травме (РТ).

3.2. Нестабильность ГК

ГК становится нестабильным как при изменении ВГД, так при изменении ВГД, так и кровяного давления, с такой высокой амплитудой, что она превышает возможности нормальной ауторегуляции. Подобная нестабильность ГК случается, если ВГД или кровяное давление меняется в нормальном или умеренно увеличенном диапазоне, в случае, когда нарушена ауторегуляция. По-видимому, и колебания ВГД, и спады кровяного давления, и нарушенная ауторегуляция – всё это однозначно связано с прогрессированием ГОН.

Уже несколько десятков лет известно, что меняющееся ВГД – более сильный фактор риска, чем стабильно повышенное ВГД, для прогрессирования скотом. Колебания кровяного давления (к примеру, ночные спады) – это более существенный фактор риска, чем стабильно низкое кровяное давление. Снова, в свете циркуляции, эффект колеблющегося ВГД с высокой амплитудой у субъектов с нормальной ауторегуляцией подобен действию меняющегося ВГД в нормальном диапазоне у пациентов с нарушенной ауторегуляцией. В различных исследованиях также было продемонстрировано, что большинство пациентов, у которых ГОН прогрессирует несмотря на нормальное или нормализированное ВГД, имеют ауторегуляцию, которая, в среднем, слабее, чем у здоровых людей или глаукомных пациентов, стабилизированных после снижения ВГД.

Основной причиной для нарушенной ауторегуляции ГК является синдром первичной сосудистой дисрегуляции (ПСД).

Регуляция глазного кровотока

Кровоток в нашем организме интенсивно регулируется в связи с необходимостью адаптироваться к локальным нуждам. Общее перфузионное давление определяется сердечным выбросом. Влияние сердечного выброса на различные органы регулируется сопротивлением кровотоку, другими словами – регуляцией диаметра просвета сосудов, что в свою очередь обеспечивается автономной иннервацией, циркулирующими гормонами, которые выделяет эндотелиальная клетка.

Различные сосудистые сплетения в глазу регулируются по-разному.

Ретинальные сосуды регулируются сходно с мозговыми, за исключением того, что не имеют автономной иннервации. Работа ретинальных сосудов регулируется эндотелиальными клетками с целью компенсации, например при изменении перфузионного давления (ауторегуляция) и для обеспечения адаптации нервной ткани сетчатки к ретинальной активности (так называемая нейроваскулярная регуляция).

Кровообращение в ДЗН – это нечто сходное с циркуляцией в сетчатке, некоторыми анатомическими и физиологическими особенностями: в то время как артериальная часть идёт через цилиарную сеть, венозный отток – через ретинальные вены. Преламинарное пространство имеет только несколько артериол и венул, но множество длинных капилляров. Размер сосудов ДЗН и, в некоторой степени, так же вокруг ДЗН, сильно подвержен влиянию циркулирующих гормонов, диффундирующих через фенестрированные хориокапилляры в ДЗН и его окружении.

Кровоток регулируется для адаптации к входящему току крови в соответствии с потребностью сетчатки и ЗДН. Эти потребности включают в себя приток кислорода, детоксикацию продуктов метаболизма, адаптацию температуры и давления. Циркуляторные проблемы возникают, если сосуды сами по себе подвержены патологическому процессу, например, воспалению, атеросклерозу или тромбозу. Но даже анатомически здоровые сосуды работают неправильно, если получают неверную информацию (например от эндотелиальных клеток). Это и известно, как сосудистая дисрегуляция.

3.3. Синдром сосудистой дисрегуляции

Мы различаем первичную сосудистую дисрегуляцию (ПСД) и вторичную сосудистую дисрегуляцию (ВСД). Большое количество болезней, включая аутоиммунные заболевания, подобные рассеянному склерозу или ревматоидному артриту, приводят к достоверному увеличению циркулирующего эндотелина. Возросший уровень эндотелина, в свою очередь, уменьшает ГК, но не влияет на ауторегуляцию. Таким образом, ВСД уменьшает уровень ГК без выраженного действия на ауторегуляцию. В то же самое время, в отличие от него, ПСД только умеренно влияет на уровень ГК и имеет большое воздействие на ауторегуляцию.

Таким образом, меняющееся перфузионное давление приводит к колебаниям ГК у пациентов с ПСД, в меньшей степени это характерно для ВСД. Это объясняет, почему ПСД в большей степени является фактором риска для ГОН, в то время как ВСД является незначительным фактором риска.

ПСД имеет наследственный компонент. Пациенты часто указывают на то, что их родители, в частности их матери, также страдали от похолодания рук и других симптомов.

Не существует золотого стандарта для диагностики ПСД, хотя холодовая провокация при капилляромикроскопии ногтевого ложа является наиболее частым диагностическим тестом. Существует, однако, много клинических признаков, указывающих в пользу ПСД: эти пациенты часто имеют холодные конечности, к примеру, ладони и стопы; для них свойственно иметь нормальный или низкий индекс массы тела; более часто страдают от мигрени, чем субъекты, не имеющие ПСД.

Особенностями кровообращения при ПСД является более сильная вазоконстрикция на механический стресс (например, при скарификационной травме), психологический стресс или ощущение холода. В отличие от других, у пациентов с ПСД ГК взаимосвязан с периферической циркуляцией (например, на пальцах). Они имеют большую вероятность риска развития определенных болезней, к которым относятся передняя ишемическая нейропатия, венозные окклюзии, центральная серозная хориоретинопатия и глаукома. Почему ПСД чаще встречаются у женщин? На роль в этом процессе гормонов, в частности эстрогенов, указывает тот факт, что синдром проявляется в пубертатном периоде и уменьшается с возрастом. Это объясняет, почему синдром может усиливаться при проведении эстрогензамещающей терапией после менопаузы. Мужчины с ПСД более часто страдают от серозной хориоретинопатии. Скорее всего, в этом играет свою роль тестостерон.

3.4. Связь между ПСД и другими факторами риска ГОН

Утверждение ПСД как фактора риска при ГОН объясняет, почему женщины страдают более часто от ГНД, чем мужчины (женщины более предрасположены к развитию ПСД); почему мигрень является фактором риска для ГОН (пациенты, страдающие от ПСД, также более часто страдают от мигрени); почему японцы и корейцы более часто страдают от ГНД (японцы и корейцы достоверно более часто страдают от ПСД).

Установлено, что ПСД является также основной причиной единичных геморрагий на краю ДЗН. Это объясняет, почему геморрагии ДЗН более часто происходят у пациентов с ГНД, чем с глаукомой высокого давления, и чаще у женщин, чем у мужчин.

3.5. Реперфузионное повреждение

Значительное снижение тока крови, происходящее в каком- либо органе, приводит к инфаркту. Как и в любом другом органе, это может также происходить и в глазу (включая ДЗН). Это может быть связано с воспалением кровеносных сосудов или с атеросклерозом. Если снижение кровотока менее выраженное и обратимое, то возникает так называемая реперфузионная травма (РТ).

Когда кровоснабжение возвращается в ткани после периода ишемии, РТ приводит к обусловленному таким состоянием повреждению тканей. Восстановление циркуляции при отсутствии кислорода и нутриентов в тканях приводит к асептическому воспалению и оксидативному повреждению вместо восстановления нормальной функции. В большинстве случаев РТ (как это может происходить, например, при трансплантации органов) доминирует воспалительный ответ и повреждение ткани. Лейкоциты, приносимые в область ишемии с новой порцией возвращающейся крови, в ответ на повреждение ткани выделяют множество факторов воспаления, включая интерлейкины или свободные радикалы. Восстановленный кровоток привносит кислород и, таким образом, повреждает белки, жиры и плазматическую мембрану. Повреждение клеток, в свою очередь, обуславливает образование еще большего количества свободных радикалов. При длительной ишемии гипоксантин, формируемый как результат поломки АТФ, и фермент ксантин дегидрогеназа при взаимодействии образуют ксантиноксидазу. Это также приводит к преобразованию молекулярного кислорода в высоко реактивный супероксид и гидроксильные радикалы.

Таким образом, основным источником оксидативного стресса при реперфузии является выброс веществ из митохондрий, которые плотно сконцентрированы в ДЗН в связи с высоким энергопотреблением в данных нервных волокнах. Принятие РТ как звена в развитии патогенеза также объясняет, почему остановка дыхания во сне или периодически повторяющееся шокоподобные состояния могут приводить к ГОН.

В итоге, нестабильность ГК приводит к умеренной, но повторяющейся РТ, увеличивающей оксидативный стресс, в частности, в ДЗН с сопутствующей патологией, описанной выше.

4. Роль оксидативного стресса

Превышение продукции активных форм кислорода над способностью нейтрализовать их приводит к так называемому оксидативному стрессу (ОС). ОС развивается как при воспалительных, так и при дистрофических болезнях, включая глаукому.

5. Патогенетическая концепция ГОН

Среди прочих, существуют два основных патогенетических компонента: а) повреждение аксонов и б) активация астроцитов.

Механический стресс (например, путем увеличения ВГД) активирует астроциты путем стимуляции рецептов эпидермального фактора роста (EGFR). Астроциты также активируются эндотелином, образование которого дестабилизировано в результате клеточного стресса при воздействии РТ.

Основное повреждение аксонов происходит путем РТ, которая возникает как последствие нестабильного притока кислорода (связанного с нестабильной глазной перфузией). Глазная перфузия становится нестабильной, когда ВГД колеблется с высокой амплитудой (глаукома высокого давления) или даже когда оно колеблется в нормальном диапазоне в случаях нарушенной ауторегуляции. Основной причиной нарушений ауторегуляции является системный ПСД. Изменение артериального давления может также приводить к нестабильной глазной перфузии, особенно когда сочетается с нарушенной ауторегуляцией. Это случай, когда низкое артериальное давление связано с ПСД.

Активация астроцитов повреждает локальную микросреду ДЗН. Это включает также высокий уровень эндотелина, который не только может в дальнейшем уменьшать циркуляцию, но также влияет на аксональный транспорт. Повышающая регуляция нитрооксидсинтетазы NOS -2 приводит к увеличению концентрации NO. Если NO достигает аксонов, в которых наблюдается высокая концентрация супероксид радикала как результат РТ, это приводит к формированию пероксинитрита (ONOO). Как супероксид, так и пероксинитрит накапливаются внутри аксонов. Обнаружение SH- группы в латеральном коленчатом теле, по-видимому, указывает на то, что пероксинитрит играет роль в его повреждении.

Механический стресс, а в большей степени даже РТ, приводят к активации астроцитов и Мюллеровских клеток сетчатки.

Факторы риска, такие, как, например, ПСД, часто существуют десятилетиями, прежде чем разовьется ГОН.

Как это может быть объяснено?

Нестабильный ГК приводит к увеличению продукции активных форм кислорода. У молодых людей это может достаточно хорошо купироваться. Если продукция активных форм кислорода превышает эту возможность, то ОС повреждает различные молекулы. Пока природа способна восстанавливать поврежденные молекулы (например, ДНК) или элиминировать их (белки через протеосомы), никаких значительных структурных повреждений не происходит. Но если ОС превышает возможность механизмов восстановления, структурные повреждения накапливаются и приводят, в конечном итоге, к клинически выраженному повреждению, которое мы называем глаукомой.

Понимание этих различных патофизиологических компонентов может привести к новым дополнительным возможностям в диагностике, прогнозировании течения и лечении этого заболевания.

Коментарі

Завантаження...