Устойчивое повышение внутриглазного давления после интравитриальных инъекций с применением Anti-VEGF

05.12.2015 19:18

Введение и краткий обзор

Краткий обзор

Цель: предоставить информацию относительно повышения уровня интраокулярного давления (ВГД), связанного с повторным применением интравитреальных инъекций с применением антиваскулярных эндотелиальных агентов (VEGF), а так же определить, является ли предшествующий (поставленный ранее) диагноз глаукомы фактором риска для возникновения данного осложнения.

Методика

Диаграммы 215 глаз пациентов, принимавших лечение с применением интравитреальных инъекций анти-VEGF при влажной макулярной дегенерации, вызванной возрастными изменениями, были соотвествующим образом изучены в соответсвтвии с частотностью инъекций и изменениями внутриокулярного давления. Данные были проанализированы в двух независимых друг от друга группах пациентов: 1) имевших ранее заболевание глаукомы и 2) не имевших в истории болезни заболевания глаукомы.

Результаты

Из 215 глаз пациетов, которые получали лечение анти-VEGF у 6% (кол-во=13) наблюдалось повышение внутриглазного давления, что требовало медицинскиго вмешательства или лечения с применением лазера. Из тех пациентов, для лечения глаз которых использовался только бевацизумаб 9.9%  (10/101), наблюдалось повышение внутриглазное давление, в то время как у пациентов, получающих только ранибицумаб, наблюдалось увеличение глазного давления в 3.1% (3/96) (p=0.049). У больных с поставленным ранее диагнозом глаукома показатель повышенного внутриглазного давления был выше нормы, по сравнению с пациентами, у которых не был поставлен диагноз глаукома (33%% против 3.1%% соответственно; p<0.001). В группе пациентов с диагнозом глаукома среднее количество инъекций было меньше (6; межквартильный размах (статистической выборки) 5 - 10) по сравнению с группой пациентов, у которых не было поставлено диагноза глаукомы (9.5; межквартильный размах (статистической выборки) 6–13.7; p=0.031).

Выводы

Инцидентность устойчивости повышения внутриглазного давления у пациентов, получающих интравитреальные анти-VEGF инъекции, значительна. В дополнении к этому, эти данные предполагают возможность увеличения риска дальнейшего повышения внутриглазного давления IOP у больных с поставленным ранее диагнозом глаукома, которые получали инъекции. Нужны перспективные исследования, чтобы проверить полученные результаты и лучше понять значения этих данных.

Введение

Бевацизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным IgG антителом, которое воздействует посредством VEGF ингибирования, в то время как ранибицумаб является гуманизированным рекомбинантным моноклональным фрагментом антитела (IgG1).[4 5] Ранибицумаб был тестирован и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA (агентство Министерства здравоохранения и социальных услуг США, в задачи которого входит контроль за соблюдением законодательных норм в области поддержания качества продуктов питания, лекарственных препаратов и косметических средств) для применения при лечении дистрофии сетчатки (AMD). Бевацизумаб, применение которого первоначально получило одобрение FDA для лечения колореактального рака (рак ободочной и прямой кишки),[6] также обычно используется для лечения AMD с применением препаратов недокументированного использования (лекарства для лечения заболеваний, не указанных в инструкции).[5 7]

Принимая во внимание возможность нежелательных явлений локального характера, по своим характеристкам применение и ранибизумаба, и бевацизумаба, как считается, не представляет опасности,[7–10] однако, количество рандомизированных, потенциально возможных исследований еффективности применения интравитреального бевацизумаба небольшое. Недавно, были опубликованы сообщения, в котрых задокументированы  случаи устойчивого повышения внутриглазного давления (IOP) после применения интравитреальных инъекций бевацизумаба и ранибизумаба.[11–14] Насколько нам известно, не было опубликовано результатов ни одного крупного иссследования, в процессе которого направленно изучался уровень постоянных изменений внутриглазного давления (IOP) после применения интравитреальных инъекций бевацизумаба, хотя в недавнем кратком обзоре исследования 512 глаз пациентов было установлено повышение внутриглзного давления (IOP) в 11.9% при обследовании пациентов, принимавших бевацизумаб; [15]  также, насколько нам известно – не проведено исследований, с помощью результатов которых можно было бы сравнить уровень повышения IOP, у пациентов, отбранных для проведения исследований, принимавших ранибицумаб, или бевацизумаб. Мы также не нашли никаких исследований, с помощью которых можно было бы оценить риск повышения внутриглазного давления у пациентов с диагнозом глаукома, которые принимали интравитреальные anti-VEGF инъекции для лечения AMD.

В этом исследовании мы хотим уставновить связь между интравитреальным пременением бевацизумаба или ранибицумаба и повышением внутриглазного давления (IOP), является ли уровень изменения внутриглазного давления сопоставимым у сходных груп, получавших интравитреально бевацизумаб или ранибицумаб, и можно ли считать, что специфический интервал между инъекциями или общим числом инъекций влияет на повышение внутриглазного давления. Мы также исследуем, является ли глаукома дополнительным фактором риска повышения IOP после проведения лечения с применением интравитриального противо-VEGF средства.

Материалы и Методы

Пациенты с диагнозом AMD, которые получали разово или многоразово инъекции с применением анти-VEGF средств, таких как бевацизумаб (1.25 мг/0.05 мл) и ранибицумаб (0.5 мг/0.05 мл), были ретроспективно идентифицированы в двух центрах исследования сетчатки глаза в Денвере. Инъекции проводились в период между январем 2006 и октябрем 2009, причем некоторые пациенты принимали данное лечение с применением серийных инъекций в течение длительного более чем 3-летного периода. Все инъекции были выполнены амбулаторно с применением местной анестезии, с использованием пропаракаина гидрохлорида 0.5%, а также инстилляции флюорохинолона четвертого поколения с добавлением одной капли 5% йодистого повидона. Все инъекции проводились инфратемпорально (в подвисочную область) на расстоянии 3.54.0 мм от области лимба. В процессе исследования каждого пациента была зафиксирована основная демографическая информация, также как и частота проводимых инъкций, общее число инъекций, не менее двух данных параметров внутриглазного давления, до применения инъекций и данные параметров внутриглазного давления перед каждой инъекцией.

Последующие измерения внутриглазного давления были выполнены в процессе применения интравитреальных инъекций. Наличие глаукомы или повышенного внуртриглазного давления было проверено путем анализа существующих данных медицинского наблюдения, датированных до того, как пациенты начали получать первые инъекции с применением противо-VEGF препаратов. Критерии, использованные для того, чтобы определить глаукому или повышенное кровяное внутриглазное давление, включали следующее: историю внутриглазного давления (IOP) с показателем более, чем 21 мм, поставленный лечащим врачом диагноз гипертензия глаза (OHT, ocular hypertension), описание состояния головки зрительного нерва, соответствующее формальному диагнозу глаукома, поставленному лечащим врачем, и историей лечения с актуальной терапией глаукомы. Все измерения внутриглазного давления (IOP) были записаны с учётом показателей офтальмотонометрии Гольдмана. Устойчивое повышение внутриглазного давления (IOP) было определено, как IOP ≥22 мм гемоглобина, продолжительностью 30 дней, записано по результатам по меньшей мере на двух отдельных исследованиях.

Кратковременное повышение внутриглазного давления IOP было определено с использованием вышеупомянутых параметров описания внутриглазного давления (IOP), но длительностью <30 дней без необходимости в медицинском или хирургическом лечении. Было выбрано внутриглазное давление (IOP) с показателем ≥22 мм, чтобы исключить пациентов из того ряда, который рассматривается, как сответствующий нормальному внутриглазному давлениию с показателем  10-21 мм.

Изменение показателей давления >6 мм от нормы было выбрано на основе анализа в опубликованной ранне литературе, с указанием того, что нормальное колебание внутриглазного давоения (IOP) обычно меньше, чем этот показатель. [16]

После получения общих данных были определены показатели уровня повышения внутриглазного давления (IOP), средний интервал времени между инъекциями, среднее число инъекций и средний возраст пациентов в целом, также как и всех подгрупп пациентов, для лечения которых применяли инъекции: только бевацизумаба, только ранибицумаба, смешанного лечения с применением бевацизумаба и ранибицумаба, погруппы пациентов, у которых ранее был поставлен диагноз глаукома.

Результаты

В данном исследовании показаны результаты общего количества 215 глаз обследованных 195 пациентов (Таблица 1). Среднее число общего колличества инъекций в этой группе составило 9 (интерквартильный диапазон 7.25-13) с диапазоном 1-30 и средним интервалом между инъекциями 70.2 дней (SD=54.6). Было установлено, что в 18 глазах пациентов в этой группе наблюдалось кратковременное повышение внутриглазного давления (IOP), которое нормализовалось в течение 30 дней без какого-то ни было вмешательства. Из общей группы 215 глаз пациентов, как было установлено, 6% (количество глаз – 13) наблюдалось увеличение внутриглазного давления (IOP), что требовало медицинского вмешательства и лечения. Согласно сделанных записей, у 20 пациентов, которые получили двусторонние интравитреальные инъекции, не отмечено ни одного случая двустороннего повышения внутриглазного давления IOP. 

Табл. 1. Таблица демографических данных пациентов

Факторы

Bevacizumab

Ranibizumab

Ranibizumab иbevacizumab

Кол-во глаз

101

96

18

Возраст

76.6 (SD=12.3)

79.2 (SD=9.2)

77 (SD=8.5)

Пол (процент мужчин)

34.7% (n=35)

43.7% (n=42)

38.8% (n=7)

Предсуществующая глаукома

9.9% (n=10)

10.4% (n=10)

5.6% (n=1)

Изменение среднего внутриглазного давления для группы с устойчивым повышением офтальмотонуса (IOP) было значительно выше, чем изменение тензии глаза у другой части пациентов в течение курса исследования (12 и 0 соответственно; p<0.001). Среднее число инъекций до момента максимального (пикового) уровня внутриглазного давления у 13 пациентов, с развившимся внутриглазным давлением, IOP составило 5 (интерквартильный размах 3-7), который был ниже, чем среднее число инъекций для пациентов, у которых не отмечено повышения офтальмотонуса (9.5; p=0.002). Средний интервал между инъекциями у этих пациентов составил 81.3 дней (SD=48.3), который был подобен интервалу между инъекциями у пациентов, у которых не отмечено повышения офтальмотонуса (69.5 дней, SD=55.0; p=0.23). Было выведено среднее число дней от первой (начальной) инъекции до пикового показателя офтальмотонуса, что составило 487.8 дней (SD=290.1). Среднее число дней между последними двумя инъекциями до повышения внутрглазного давления у 13 пациентов составило 49 дней, что не отличалось от срединного интервала между инъекциями у пациентов, у которых не было отмечено повышения внутриглазного давления (54.8; p=0.19). Средний максимум (пиковый показатель) офтальмотонуса в группе пациентов с устойчивым повышенным внутриглазным давлением составил 29.2 мм гемоглобина с диапазоном 23-36 мм гемоглобина.

12 пациентам потребовалось медицинское лечение, что было связано, как с изменением текущего режима, так и его дополнением лекарственными препаратами, а одному пациенту потребовалось примение лазерной трабекулопластики (SLT). У пациента, который прошел лечение с лазерной трабекулопластики (SLT), внутриглазное давление (IOP) уменьшилось, показав снижение уровня с 26 до 15 мм, а затем снова увеличилось до показателя 24 мм через 7 недель. Все больные с устойчиво повышенным внутриглазным давлением (IOP) пролжали принимать лечение до окончания эксперимента (рисунок 1). 

Рис. 1. Количесто пациентов со стабильно нормальным ВГД в зависимости от частоты получаемых антиVEGF инъекций.

Поставленный ранее диагноз глаукома был обнаружен у 9.8% пациентов (количество – 21). Все эти пациенты наблюдались специалистами по лечению глаукомы до применения первых инъекций. В подгруппе пациентов с диагнозом глаукома имел место самый низкий показатель срединного ряда инъекций (6; интерквартильный размах 5-10) по сравнению с группой пациентов, без диагноза глаукома (9.5; интерквартильный размах 6–13.7; p=0.031). У пациентов с диагнозом глаукома был такой же средний интервал между инъекциями в днях, как и у пациентов (194 глаз), у которых глаукомы отмечено не было (67.8 против 70.5 соответственно; p=0.451). Шести из семи пациентам с диагнозом глаукома с увеличенным внутриглазным давлением потребовалось изменение лечения, а одному – лазерная трабекулопластика. Ещё одному пациенту, у которого и ранее наблюдалось повышенное внутриглазное давление, был поставлен диагноз гипертензии глаза (OHT), как это отмечается в истории болезни пациента.

Из общей группы пациентов (215 глаз), 101 принимал бевацизумаб, 96 принимали ранибицумаб и 18 принимали как бевацизумаб, так и ранибицумаб. В подгруппе пациентов, принимавших бевацизумаб, 9.9% (количество – 10) наблюдалось повышение внутриглазного давления, тогда как лишь у 3.1% (количество – 3), принимавших ранибицумаб, было отмечено повышение внутриглазного давления (таблица 2).

Табл. 2. ВГД и частота инъекций в обследуемых группах

 

Все глаза

Предсуществующая глаукома

Bevacizumab

Ranibizumab

Bevacizumab и ranibizumab

Кол-во глаз

215

21

101

96

18

Преобладание повышеного ВГД

6% (n=13)

33% (n=7)

9.9% (n=10)

3.1% (n=3)

0% (n=0)

Кол-во инъекций

9.0

6.0

7.0

12.0

11.5

Средний интервал между инъекциями

70.2 (SD=54.6)

67.8 (SD=34.1)

86.6 (SD=73.0)

56.3 (SD=22.2)

51.8 (SD=17.0)

Разница в частотности заболеваний в двух подгруппах едва ли статистически существенна (p=0.049) в соотношении вероятностей наступления и ненаступления события 3.4; однако, при последовавшем за тем проведении анализа, установлено, что степень этой разницы составляет только 0.037 от уровня 0.05, таком образом, мы не может сделать заключение о том, что применение инъекций бевацизумаба несёт в себе опасность повышения внутриглазного давления по сравнению с инъекциями ранибицумаба.

В подгруппах, где пациентами принимались инъекции бевацизумаба и раницизумаба, совпадали возрастные параметры (76.6 против 79.2 соответственно; p=0.09). В группе принимающих ранибицумаб был меньший срединный интервал между инъекциями по сравнению с группой, принимавшей бевацизумаб (56.3 против 86.6 соответственно; p<0.0001), а также среднее количество инъекций было больше (12.0 против 7.0 соответственно; p<0.0001).

Дальнейший анализ подгруппы, пациенты которой принимали бевацизумаб, проводился с тем, чтобы определить любую разницу в частоте повышения внутриглазного давления. С помощью этого анализа было установлено, что в девяти из 10 случаев повышение внутриглазного давления связывали с инъекциями бевацизумаба, и все пациенты были из одного центра. В центре, где было отмечено больше случаев повышения внутриглазного давления, этот показатель составил 15.3%, в то время как в другом центре – 2.4%. Как было установлено, такая разница в показателях повышения внутриглазного давления статистически существенна (p=0.031) с соотношением вероятностей наступления и ненаступления события 7.38. При сравнении центров лечения, в клинике, где повышение внутриглазного давления было отмечено в большем количестве, среднее колличество инъекций было таким же, как и в центре, где повышение внутриглазного давления было отмечено меньше (8.0 против 6.0 соответственно; p=0.056) и средний интервал между инъекциями был больше (106.6 против 57.9 дней соответственно; p<0.001).

Обсуждение

Бевацизумаб по своей эффективности и низкой стоимости в сравнении с ранибицумабом остается широко используемым для лечения CNV патологии, несмотря на отсутствие веских доводов в пользу того, что интравитрельно бевацизумаб безвреден. Как показавает наше исследование, увеличение показателей повышения внутриглазного давления, требующее медицинского и/или лазерного лечения с применением трабекулопластики у пациентов, принимающих бевацизумаб интравитреально (9.9%), по сравнению с теми, кто принимает ранибицумаб интравитреально (3.1%), был вряд ли едва существенен по статистическим показателям (p=0.049).

Выводы по результатам наших исследований не очевидны, хотя есть несколько потенциальных механизмов, которые могли привести к повышению внутриглазного давления (IOP) после применения анти-VEGF препаратов. Два возможных фактора, которые были проверены в процессе этого исследовании – общее количество инъекций и интервал между инъекциями, хотя результаты исследования не дают основание утверждать, что любой из этих факторов является причинным для повышения внутриглазного давления. Исходя из полного количества инъекций, большее колличество инъекций теоретически привело бы к более устойчивому высокому уровню концентрации противо-VEGF протеина в водянистой влаге. Есть некоторые признаки того, что более высокий уровень протеина в передней камере глаза, возможно, связан с повышением внутриглазного давлением (IOP), но это обусловлено сгущением, свёртыванием белка, увеитом (воспалением сосудистой оболочки глазного яблока), и к данному сообщению отношения не имеет.[18]

Другой исследуемый фактор, интервал между инъекциями, как предполагается, указывает на то, что более короткий интервал мог бы привести к накоплению активного  вещества и повышению внутриглазного давления. Хотя, у тринадцати пациентов из общего числа было отмечено повышение внуртриглазного давления, статистически же среднее количество инъекций и длительность интервала между инъекциями у них были меньше. Однако данная разница в интервале не была статистически значительной. Другой механизм, который можно было бы рассмотреть в этом исследовании, основывается на иммунологической реакции после инъекции, что было документально зафиксироавно в процессе интравитреального применения инъекций бевацизумаба[19] Эта иммунная реакция могла бы потенциально привести к повышению внутриглазного давления, вызванного воспалительным процессом. Однако, у всех пациентов, принявших участие в данном исследовании, не было отмечено никаких признаков воспаления, и гониоскопическое обследование показало нормальное состояние.

Хотя наша подгруппа пациентов с диагнозом глаукома была небольшой (количество = 21), уровень распространения (заболевания) устойчивого повышения внутриглазного давления в этой группе (33%) был относительно высоким и явился результатом меньшего количества инъекций по сравнению с показателями в группе пациентов без диагноза глаукома, у которых наблюдалось повышение внутриглазного давления  (5 против 7,5 соответственно, р = 0,13). Вполне возможно, что уже подверженная опасности система оттока водянистой влаги глаз может быть более предрасположенной к развитию повышенного внутриглазного давления.

Важно подчеркнуть, что у всех пациентов, у которых в нашем исследовании было отмечено повышенное внутриглазное давление, имелась задокументированная истории стабильного внутриглазного давления в течение нескольких осмотров до начала применения противо-VEGF инъкций. Помимо этого, острые выступы при внутриглазном давлении были признаны специалистами клинически значимыми для лечения глаукомы, и их продолжительность составляла > 30 дней.

Анализ нашей подгруппы, в сравнении результатов лечения глаз с помощью бевацизумаба в двух независимых центрах исследования сетчатки глаза, показывает чёткую разницу в показателях повышения внутриглазного давления (р = 0,03). При более тщательном рассмотрении этих данных установлено, что в одном центре исследования сетчатки глаза показатели устойчивого повышения внутриглазного давления составили 2,4%, что в сравнении с показателями всей подгруппы, принимавшей ранибизумаб, соответсвует 3,1%. Это означает, что сам по себе анти-VEGF протеин не может быть причиной повышения внутриглазного давления, и возникает вопрос о методике применения инъекций  или других показателях, являющихся первопричиной наблюдаемых различий в полученных результатах. Интересно то, что оба этих центра получали бевацизумаб из разных аптек, где этот препарат приготавливали провизоры.

В одном центре исследования сетчатки глаза высокие показатели внутриглазного давление были отмечены после приема бевацизумаба, приготовленного в аптеке, не относящейся к центру, в то время как в центре исследования сетчатки глаза, где отмечено меньше случаев высокого ВГД, бевацизумаб для инъекций получали в оригинальных ампулах прозводителя, и ампулы до проведения инъекций не вскрывались. Вполне возможно, что транспортировка и хранение бевацизумаба в пластиковых шприцах могла со временем привести к агрегации белков или выщелачивания силикона из цилиндра шприца и резиновой пробки, а затем откладыванию в трабекулярной сети. Последние исследовния в нашем институте показывают, что в концентрации белка, а также в концентрации большой молекулярной массы соединений есть различия, связанные с тем, где готовился препарат.[20] Остаётся неясным, как это может соотноситься с полученными нами результатами исследования. В недавнем обзоре также приведены данные относительно того, что агрегированный протеин может давать значительный иммунный ответ, чем неагрегированный белок.[21] Кроме того, могут иметь место и другие в настоящее время неизвестные факторы, которые могли приводить к несоответствию в показателях ВГД, полученных в двух центрах исследования сетчатки глаза. Эти данные требуют дальнейшего изучения.

С помощью настоящего исследования были получены новые данные, ещё раз подтверждающие информацию о растущем числе случаев устойчивого вповышения ВГД у пациентов, получающих инъекции анти-VEGF интравитреально. [11 12 14] В нём также подчёркивается возможная связь между риском повышения ВГД и происхождением (источником получения) бевацизумаба для инъекций, ещё одна область, которая должна быть дополнительно исследована, чтобы обеспечить надлежащие стандарты для обработки, хранения и приготовления терапевтических средств на основе протеина (белков). Врачи, которые проводят лечение пациентов с примененим противо-VEGF препаратов, должны быть хорошо информированы в этих вопросах. Активно ведутся перспективные исследования, изучающие феномен устойчивого повышения ВГД, связанного с примененим постинтравитреальных инъекций противо-VEGF препаратов, и дальнейшие исследования бевацизумаба в пробирках, и ранибизумаба, упакованного промышленным образцом в ампулах, которые в настоящее время подходит к завершению, смогут помочь дать объяснения некоторых факторов, что, в конечном счёте, позволит получить необходимые результаты в процессе нашего исследования.

Коментарии

Загрузка...

 
 
Офтальмологические события
 
Facebook