Сенолітики: зомбі-клітини, довголіття та що можливо

Сенолітики: зомбі-клітини, довголіття та що можливо

Джерело: https://www.medscape.com/viewarticle/senolytics-zombie-cells-longevity-and-whats-possible-2025a10006gi

Для багатьох людей довше життя викликає проблеми зі здоров’ям: остеопороз, діабет, хвороба Альцгеймера. І, звичайно, клітини-зомбі.

Технічний термін – постарілі клітини. Вони пошкоджені та не можуть самостійно відновитися. Вони також частіше залишаються в тілі, й коли ми старіємо – як зомбі – виділяють запальні молекули, що можуть прискорити наш занепад.

«Вони мають дуже надійний секреторний фенотип», – сказав Натан К. ЛеБрассер, доктор філософії, директор Центру старіння Роберта та Арлін Когод у клініці Майо. – «Вони спричиняють такі процеси, як порушення регенерації тканин, фіброз, дегенерація, запалення – багато станів, що, очевидно, є центральними для захворювань, пов’язаних із віком. І це те, що захоплює ці клітини як терапевтичні мішені».

Тобто мішені для сенолітиків, все ще експериментальних ліків і добавок, які усувають старіючі клітини чи пригнічують їхні шкідливі ефекти. Рак є особливо перспективною сферою дослідження сенолітиків (деякі наявні хімієпрепарати мають сенолітичні властивості).

Такі прихильники, як ЛеБрассер, проповідують не надзвичайне довголіття, а розповідають про аргумент щодо тривалості здоров’я / тривалості життя. Вони говорять практичними словами про полегшення життя людей, коли вони старіють.

«Ми справді не зацікавлені у виготовленні ліків, що допомогли б нам дожити до 120 років і почуватися так, ніби нам 120», – сказав він. – «Якщо ми не впливаємо на тривалість життя, це цілком нормально, але збільшмо кількість активних і продуктивних років, які не надто обтяжені хворобами та інвалідністю».

Це звучить неймовірно можливо – і начебто химерно. Інтернет кишить продуктами, які називаються сенолітиками, що «проти старіння». Але Інтернет кишить багатьма речами.

Що реально стосовно сенолітиків як майбутнього терапевтичного варіанту та як вони справді можуть вплинути на старіння людей?

Стан сенолітиків

З моменту виявлення перших сенолітиків у 2015 році більшість багатообіцяльних досліджень проводилися на мишах. Дослідження деяких ранніх сенолітиків, як-от навітоклакса ABT-263 та ABT-737, зупинилися (вони в кінцевому підсумку вбивали тромбоцити у людей і прискорювали старіння яєчників у старших самок мишей). Поки що найефективнішими сенолітиками є наявні хімієтерапевтичні препарати.

«У нас немає такої аптечки, повної варіантів, що можна приймати людям», – сказав ЛеБрассер. – «Є кілька перероблених ліків, які випробовуються й випробовуються».

Ось де зараз стоять справи. Приблизно 20 клінічних випробувань тривають і принаймні ще 10 плануються чи опубліковані деякі результати. За словами Пола Роббінса, доктора філософії, помічника директора Масонського інституту біології старіння й метаболізму та професора Університету Міннесоти, проводяться випробування сенолітиків при остеоартриті, COVID-19, хворобах Альцгеймера та Паркінсона. Інше випробування полягає в обробці трансплантатів від старших донорів сенолітиками перед трансплантацією. У ході цих досліджень з’являються докази того, що сенолітики можуть зменшувати старіння у людей і надавати інші переваги.

Роббінс вказує на результати «дуже позитивного випробування» під керівництвом Unity Biotechnology, опублікованого минулого року. Було показано, що сенолітик під назвою фоселутоклакс приносить користь людям із прогресивним діабетичним набряком макули. Одна ін’єкція в задню частину ока покращила їхній зір, особливо в темряві, щонайменше на 6 місяців. Препарат діє шляхом пригнічення білка, який регулює загибель клітин, що призводить до видалення постарілих клітин, які, на думку дослідників, сприяють загоєнню ока.

Інший видатний сенолітик, відомий як D+Q – це комбінація дазатинібу (схвалений Управлінням з контролю за продуктами й ліками США – FDA, що є хімієтерапевтичним препаратом) і кверцетину (флавоноїд, який природно міститься у багатьох продуктах). Дазатиніб діє на певні класи рецепторів на поверхні деяких – але не всіх – постарілих клітин, запускаючи «природний процес смерті», пояснив ЛеБрассер. – «Це ніби вимикає світло в камері, тому вони засинають».

Дослідження, опубліковані у 2017 і 2018 роках, показали, що D+Q покращує щільність кісток, тривалість життя та фізичні функції у літніх мишей. Співавтор Мін Сюй, доктор філософії, доцент Університету Міннесоти, сказав, що ці дослідження «заклали основу для низки поточних клінічних випробувань».

Клінічні дослідження фази 1 показали, що періодичні дози D+Q покращили фізичні функції у 12 людей похилого віку з ідіопатичним легеневим фіброзом, серйозним захворюванням легенів. А дослідження фази 2 за участю 60 здорових жінок у постменопаузі показало, що D+Q прискорює утворення нової кісткової тканини, але не зменшує резорбцію кістки (руйнування та видалення старої кісткової тканини).

Важливо, що 10 жінок з найвищими базовими біомаркерами навантаження постарілими клітинами отримали більше користі – зі збільшенням утворення кісток, меншою резорбцією кісток і підвищенням мінеральної щільності кісток зап’ястя.

За словами ЛеБрассера, така знахідка може допомогти перемістити голку. «Одним із завдань у нашій сфері є те, як ми вибираємо людей, які найкраще реагують на ці втручання?», – сказав він.

Основна перешкода: гетерогенність постарілих клітин

Постарілі клітини надзвичайно неоднорідні й дослідники все ще визначають, як це виглядає у широкому сенсі. Консорціум SenNet, що фінансується Загальним фондом Національного інституту охорони здоров’я, є великою дослідницькою мережею, яка прагне просторово відобразити постарілі клітини в тканинах людини.

«Це виявилося неймовірним завданням», – сказав Роббінс. – «Старіюча клітина в нирці відрізняється від печінки, яка відрізняється від мозку».

За словами Сюй, навіть в одних і тих же тканинах можуть існувати численні різні субпопуляції постарілих клітин. І абсолютно різні клітини можуть мати спільні ознаки старіння. Візьмемо р16 і р21, два білки, ідентифіковані як драйвери старіння клітин. Навіть якщо деякі клітини значно експресують p16, тоді як інші значно експресують p21, вони можуть мати спільні ознаки старіння, що змушує ліки очищати клітини, які не слід очищати.

«Проблема в тому, що ми не можемо відрізнити їх. У нас немає гарних маркерів, які б їх відокремлювали», – сказав Роббінс. – «Але здається, що функціонально, якщо ви лікуєте сенолітиками стару тварину, це корисно. Існують суперечливі дані щодо молодих тварин про те, чи є позитивні чи погані наслідки спроби очистити ці клітини».

Додалася загадка: не всі постарілі клітини погані. Насправді «старіння еволюціонувало як протираковий механізм», – сказав Роббінс. Деякі постарілі клітини пов’язані з пригніченням пухлини, загоєнням ран і відновленням тканин. Взагалі кажучи, імунна система очищає ці клітини незабаром після їх виявлення, але імунна дисфункція та інші чинники, такі як старість, можуть цьому запобігти, й клітини можуть стати прозапальними та не такими дружніми.

Постарілі клітини пошкоджені та нездатні відновлюватися, але не настільки, щоб самознищитися – процес, що називається апоптозом. З причин, які вчені не зовсім зрозуміли, постарілі клітини посилюють регуляцію шляхів, які утримують їх від смерті. Можливо, організм має «імунну пам’ять» проти старіючих клітин.

«Повинна бути перевага того, що клітини виживають, а потім імунна система їх вбиває», – сказав Роббінс.

З цією метою багато дослідників розробляють імунотерапію для націлювання та очищення постарілих клітин. Команда дослідників Меморіального онкологічного центру Слоуна Кеттерінга та лабораторії Колд Спрінг Харбор показала, що сконструйовані імунні клітини, які використовуються для лікування раку крові, мали сенолітичний ефект у постарілих мишей. Їхня метаболічна функція покращилася, коли Т-клітини CAR елімінували рецептор активатора плазміногену урокінази, асоційований зі старінням білок. Лікування також захищало від зниження метаболізму у молодих мишей.

Сенолітичний «коктейль»

Хімієтерапевтичні препарати, інгібітори сенолітичних клітин та імунотерапія є лише деякими з нових сенолітичних варіантів. Роббінс і його колеги працюють над сенолітичним ліпідом, сенолітичною РНК і сенолітичними природними сполуками. Вони є частиною фази 2 клінічного випробування, що досліджує, чи може сенолітичний препарат фізетин (флавоноїд, який міститься в багатьох фруктах та овочах) перешкоджати важкій формі COVID-19.

«Всі ці сенолітики, здається, спрямовані на різні класи постарілих клітин», – сказав Роббінс. І різні постарілі клітини можуть сприяти одній хворобі. Ось чому, за його словами, зрештою може виникнути «коктейль» сенолітиків. Ваш коктейль може залежати від того, чи «ви просто намагаєтеся зберегти своє здоров’я, чи намагаєтеся лікувати хворобу Альцгеймера, чи намагаєтеся лікувати інші захворювання».

Фелікс Вонг, доктор філософії, співзасновник біотехнологічної компанії Integrated Biosciences, погоджується: «Буде не тільки один сенолітик-блокбастер, але, можливо, багато різних сенолітиків», – сказав він.

Два роки тому команда Вонга використовувала глибоке навчання, щоб виявити три потенційні сенолітичні сполуки з бази даних із 800 000 молекул. Вони навчили графову нейронну мережу, тип моделі штучного інтелекту, робити прогнози сенолітичної активності лише на основі хімічної структури. При введенні літнім мишам сполуки зменшували накопичення постарілих клітин. Багатообіцяльно, але все ще далеко від вашої аптечки. Вонг сказав, що Integrated Biosciences все ще вивчає, на яких моделях хвороб ці сполуки можуть бути ефективними.

«FDA не визнає старіння як хворобу, тому вам доведеться йти за конкретним показанням», – сказав Вонг.

Це правда, принаймні на цей час. У грудні минулого року Агентство передових дослідницьких проєктів охорони здоров’я (ARPA H), агентство в рамках Департаменту охорони здоров’я та соціальних служб США, запустило «Проактивні рішення для продовження стійкості» (PROSPR). За словами ЛеБрассера, ця ініціатива може призвести до вимірювання «внутрішньої здатності» – потенційного критерію для тестування ліків, спрямованих на старіння ширше. Попри це він припускає, що можуть пройти ще десятиліття, перш ніж науковці зможуть з упевненістю сказати, що сенолітик діє.

Що стосовно Nature's Senolytic?

Тим часом, звичайно, є вправи. Дослідження ЛеБрассера показало, що вищий рівень «звичної фізичної активності» – щоденні дії, такі як ходьба та вставання зі стільця, які роблять вас «трохи менш сидячим» – пов’язані з нижчими біомаркерами старіння дорослих у віці 70-80 років.

«Вправи можуть запобігти старінню», – сказав ЛеБрассер. – «І є багато сприятливих даних, які показують, що фізичні вправи можуть допомогти оптимізувати здоров’я та роботу імунітету, створюючи здоровіші середовища й тканини для того, щоб імунні клітини розпізнавали, націлювали та видаляли постарілі клітини».

Вонг все ще сподівається на зміну поглядів щодо здатності лікувати старіння. Він зазначив, що агоністи глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) виявляють переваги далеко за межі ожиріння, наприклад, лікуючи нейродегенеративні та ниркові захворювання, пов’язані зі старінням.

«Ми всі знаємо, що агоністи GLP-1 загалом, без цитат, проти старіння, та я думаю, що це означає зміну парадигми», – сказав Вонг. – «Зростає визнання того факту, що ми можемо, використовуючи терапевтичні втручання, фактично переміщати голку через різні вікові захворювання».

Коментарі

Завантаження...