Bevacizumab (Авастин) в сравнении с Ranibizumab (Луцентис) для лечения возрастной неоваскулярной макулодистрофии

Авторы: Christine Schmucker; Yoon K Loke; Christoph Ehlken; Hansjuergen T Agostini; Lutz L Hansen; Gerd Antes; Monika Lelgemann.
Адаптированный перевод: Гончаренко И.А.

Автор изображения: Игорь Шпиленок.

Ещё раз о выборе:
медицинские, этические и финансовые аспекты

Bevacizumab (Авастин) в сравнении с Ranibizumab (Луцентис) для лечения возрастной неоваскулярной макулодистрофии

В данной статье на основе обзора литературы проведен сравнительный анализ результатов применения интравитреальных инъекций Луцентиса и Авастина.

Christine Schmucker; Yoon K Loke; Christoph Ehlken; Hansjuergen T Agostini; Lutz L Hansen; Gerd Antes; Monika Lelgemann. 04/19/2011; Br. J. Ophthalmol. 2011; 95 (3) : 308-317.

Методы. В данном обзоре использованы статьи, приведенные в базах данных Medline, Embase и Cochrane Library. Были проанализированы работы, в которых давался сравнительный анализ применения препаратов бевацизумаб или ранибизумаб в качестве монотерапии с любой другой контрольной группой препаратов. В анализ включались те данные клинических исследований, которые соответствовали формату и стандартам качества для проведения таких экспериментов.

Введение

Основной причиной необратимой слепоты у людей старше 50 лет в развитых странах является возрастная дегенерация макулы (AMD).

Хотя (по некоторым оценкам) у 80% пациентов с диагнозом AMD наблюдается сухая форма, неоваскулярная форма приводит почти в 90% к значительному ухудшению зрения.

Антиангиогенная терапия (анти-VEGF), которая направлена на предотвращение неоваскуляризации, является последним словом в практике лечения экссудативной AMD.

В настоящее время при лечении VEGF к наиболее часто используемым альтернативным препаратам относятся ранибизумаб (Луцентис; Genentech) и бевацизумаб (Авастин, Genentech).

Ранибизумаб был одобрен FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США) для лечения пациентов с неоваскулярной ВМД, а также Европейским агентством по лекарственным средствам, соответственно, в 2006 и 2007 годах. В основе принятого решения по использованию вышеупомянутых препаратов лежат результаты трех рандомизированных контролируемых исследований (RCTs). Ежегодные расходы на одного пациента, принимающего лечение в виде ежемесячных инъекций в дозировке 0,5 мг, могут превысить сумму в $ 23 000.

В отличие от препарата ранибизумаб, бевацизумаб не был разработан для лечения AMD и, следовательно, не имеет разрешения на использование в таких целях. Бевацизумаб одобрен для лечения некоторых раковых заболеваний, например, метастатическиого рака толстой и прямой кишки. Еще до того, как была получена лицензия на препарат ранибизумаб, бевацизумаб использовался для лечения AMD не по прямому назначению. Первые данные о назначении или применении лекарственного препарата бевацизумаб для лечения неоваскулярной AMD были опубликованы в 2005 году. После полученных и опубликованных первых данных, в результате проведенных многочисленных экспериментов, появились и другие данные, подтверждающие эффективность и безопасность препарат бевацизумаб. Стоимость инъекций препарата бевацизумаб гораздо ниже, чем препарата ранибизумаб. Стоимость препарата для интраокулярных инъекций приблизительно составляет 50 $ в месяц, или, соответственно, ≤ 600 долларов США в год.

Несмотря на отсутствие данных, в большинстве из опубликованных обзоров высказывается мнение, что препарат бевацизумаб, подобен препарату ранибизумаб, и эффективен для поддержания остроты зрения. Тем не менее, тесты на безопасность и переносимость пациентами препарата бевацизумаб, по сравнению с препаратом ранибизумаб, должным образом проверены не были и, следовательно, ответа на главный вопрос до сих пор нет:

Возможно ли использовать бевацизумаб не по прямому назначению, и является ли использование инъекций данного препарата безопасным?

В настоящее время проводятся рандомизированные исследования (RCT) на предмет сравнения препаратов Avastin (Авастин) и Lucentis (Луцентис) как в процессе клинических исследований (http://clinicaltrials.gov/), так и в рамках Миссии ВОЗ международных клинических испытаний платформы реестра (WHO International Clinical Trials Registry Platform) (http://www.who.int/ictrp/en/).

Систематическое изучение публикаций проводилось по материалам периодических изданий, полученных Medline (Ovid), EMBASE и Cochrane Library за 5-тилетний период.

Результаты процесса поиска и отбора данных

После удаления дубликатов ссылок, в фокусе поиска были определены 3628 ссылок. За основу критериев оценки были взяты данные четырех рандомизированных исследований (RCT) (11 публикаций), в которых была дана оценка эффективности препарата ранибизумаб по сравнению с PDT терапией, результаты, полученные при исследовании симулятивного и обычного видов лечения в общей сложности 1392 пациентов, а также данные четыре рандомизированных исследований (RCT) (5 публикаций) оценки эффективности препарата бевацизумаб по сравнению с PDT терапией с и без применения триамцинолона на основе обследований в общей сложности 398 пациента.

В общей сложности 1790 пациентов.

Исследование характеристик

Рандомизированными исследованиями препарата Ранибизумаб, проведенными ANCHOR (423 пациента с субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией) сделан сравнительный анализ эффективности лечения Луцентисом (ежемесячно) и фотодинамической терапии. Последующее диспансерное наблюдение пациентов – 24 месяца.

В исследованиях, проведенных MARINA (716 пациентов), сделан анализ эффективности лечения Луцентисом и плацебо инъекций.

В исследованиях, проведенных PIER (184 пациента) в качестве компаратора также использовались симулятивные инъекции. В отличие от исследований MARINA, пациенты получили инъекции Луцентиса один раз в месяц в течение трёх месяцев, затем – один раз в три месяца (период лечения и наблюдения 12 месяцев).

Исследования, проведенные ANCHOR, MARINA и PIER, была организованы и финансированы фармацевтическими компаниями.

При исследовании Bashshur (64 пациента) препарата Авастин инъекции проводились в режиме по необходимости (PRN – pro re nata) с применением, по необходимости, фотодинамической терапии. Пациенты получали лечение и наблюдались в течение 6 месяцев.

Lazic (165 пациентов) проводили исследования в течение 3 месяцев. Проведен сравнительный анализ эффективности инъекций препарата Авастин и курса PDT терапии или комбинированной терапии.

Hahn (30 пациентов) в качестве компаратора использовала триамцинолон. В этом исследовании пациенты получали ежемесячные инъекции препарата бевацизумаб в течение трех месяцев подряд.

Saccu (28 пациентов) также использует сравнение Авастина и PDT терапии в сочетании с триамцинолоном. Проходившие курс лечения пациенты получали инъекции препарата бевацизумаб один раз в месяц в течение трех последующих месяцев. Срок наблюдения – 12 месяцев.

Все исследования препарата бевацизумаба были моноцентрического характера, спонсоры из числа фармацевтических компаний не привлекались.

Местные побочные действия бевацизумаба. В большинстве рандомизированных клинических исследований (RCT), оценивающих эффективность применения препарата бевацизумаб, в основном отмечается, что побочных эффектов связанных с применением данного препарата при лечении глазных заболеваний выявлено не было. Поскольку, как показали исследования, подробной классификации на предмет наличия или отсутствия конкретных побочных эффектов, связанных с применением данного препарата, не предоставлено, остается лишь сделать предположение, что эффект инъекций препарата бевацизумаб не связан с возможностью возникновения таких заболеваний, как эндофтальмит (воспаления тканей глаза), увеит (воспаления сосудистой оболочки глазного яблока), отслоение сетчатки, разрыв сетчатки, кровотечения в области стекловидного тела глаза и травматических повреждений хрусталика глаза. Также не сообщается о любого рода кровотечениях и повышении внутриглазного давления после инъекции с применением данного препарата. Однако, результаты одного рандомизированного исследования препарата bevacizumab содержат данные относительно увеличение показателя (среднего уровня) разрыва пигментного эпителия (5,5%), отслойки задней гиалоидной мембраны (14,6%) и прогрессирования катаракты (7,3%).

Более того, в ретроспективном исследовании Wu сообщается об увеличении показателя воспаления сосудистой оболочки глазного яблока (увеита), что составило (0,3%), отслоения сетчатки (0,6%) и кровотечений в стекловидное тело (0,08%). В шести случаях сообщалось о незначительных побочных эффектах, таких как боль, конъюнктивная гиперемия, возникновение субконъюнктивального кровотечения. Часть упомянутых осложнений можно скорее связать с техникой инъекции, а не с действием самого препарата

Побочные эффекты неокулярного происхождения

Ранибизумаб (Луцентис):

Показатель основных артериальной тромбоэмболических эффектов (инфаркт миокарда и инсульт без смертельного исхода) в течение первого и второго года исследований, проводимых ANCHOR и MARINA, были значительными в численном показателе, но статистически не были значительно выше, чем в контрольной группе (3,6% инфаркт и 2,5% инсульт соответственно против 1,4% и 0,8% в общей возрастной популяции).

Инцидентность (коэффициент заболеваемости) серьезных кровоизлияний не глазного происхождения (например, желудочно-кишечные кровотечения, травматические субдуральные гематомы и кровотечения язвы двенадцатиперстной кишки) также была неизменно выше, в группах, принимавших препарат ранибизумаб, чем в контрольных группах (2,9%, 2,1% и 0,6 % против 0,7%, 0,8% и 0,0%).

Обобщенный анализ показал, что эти риски, связанные с возникновением данных заболеваний, достигли стандартной пороговой величины для уровня статистической значимости (ОР = 1,62, р = 0,04).

Необходимость лечения гипертонии возникает не чаще, чем у пациентов, принимающих препарат ранибизумаб.

В проведенных Heier исследованиях побочных эффектов неокулярного характера не выявлено.

Бевацизумаб (результаты проведенных рандомизированных клинических исследований):

Побочные эффекты неокулярного характера отмечались в одном ретроспективном исследовании. Инцидентность цереброваскулярных инсультов и инфаркта миокарда составила 0,3%, а заболеваемость гипертонией в острой форме составила 1,5%. Кроме того, у 0,6% пациентов с экссудативной AMD наблюдались аневризмы подвздошной артерии. В целом, в восьми из упомянутых исследований, с помощью полученных многочисленных данных, осложнений тромбоэмболического характера не выявлено. В шести публикациях кратко отмечается, что никаких системных побочных эффектов не наблюдалось (за исключением подробно описанного случая, связанного с повышением у пациента кровяного давления). В двух других публикациях о системных осложнений также не упоминается. Тем не менее, основной целью этих двух серий исследований было получение данных относительно осложнений и побочных эффектов окулярного характера, связанных с применением препарата Бевацизумаб, а изучение неокулярных осложнений не являлось целью работы.

Методологические ограничения

В отличие от спонсируемых фармацевтической промышленностью рандомизированных клинических исследований, исследующих препарат ранибизумаб, исследования препарата бевацизумаб имеют ограниченный характер. К основным недостаткам относится отсутствие каких-либо описаний побочных эффектов, что должно было строго контролироваться, а также недостаточное количество информации о наблюдаемых и исследуемых случаях. Например, ни в одном из рандомизированных клинических исследований, изучающих препарат бевацизумаб, не был определен метод, используемый для получения данных относительно побочных эффектов, и условия, связанные с их определением и описанием. Кроме того, в двух из четырех рандомизированных клинических исследований препарата бевацизумаб для оценки потенциальных системных побочных эффектов, таких как смерть или тромбоэмболия, времени для исследования было недостаточно (менее 6 месяцев).

В противоположность этому, рандомизированным клиническим исследованиям, с целью изучения препарата ранибизумаб, отводилось больше времени (до 24 месяцев). Помимо упомянутых выше недостатков, количество респондентов, которые принимали участие в исследованиях препарата бевацизумаб, было значительно меньшим, чем пациентов, принимавших препарат ранибизумаб (112 и 941 соответственно), и количество инъекций, полученных пациентами существенно отличалось: (бевацизумаб: 1-7 интравитреальных инъекций на одного больного; ранибизумаб: ≤ 24 инъекций на одного пациента).

Исследования

В исследованиях по бевацизумабу, только в двух исследованиях наблюдалось более 100 пациентов длительное время. Потери в количестве наблюдаемых пациентов (отслеживании контроля за сроками выполнения исследования, проверка результатов, плановый учёт, календарный контроль за начатой работой) составили 60-70%, а о причинах уменьшения количества респондентов, которые изначально принимали участие в исследовании, но затем, по тем или иным причинам, выбыли из него, в этих публикациях не упоминается.

Кроме того, более половины из проведенных исследований не содержит описания того, все ли пациенты, которые первоначально были задействованы в эксперименте, были в результате обследованы (данные о транспарентности потока пациентов не предоставлены). Полученные в настоящее время данные ограничены тем, что количество полученных пациентами инъекций препарата бевацизумаб было небольшим, а последовавшее за лечением наблюдение было недостаточным по времени.

Обсуждение

Основные выводы

В большинстве рандомизированных клинических исследований (РКИ), исследования препарата ранибизумаб проводилось при поддержке фармацевтической промышленности, и они отвечают большинству критериев относительно определения побочных эффектов действия препарата. Результаты исследования показывают, что применение препарата ранибизумаб в виде инъекций содержит вероятность серьезных побочных эффектов. Объединённые данные исследований с учетом требований к надёжности препарата указывают на возможный риск развития артериальной тромбоэмболии и геморрагических заболеваний неокулярного характера.

Поскольку исследования не были проведены с целью определения уровня побочных эффектов, нельзя сделать вывод относительно того, связаны ли наблюдавшиеся или возможные побочные эффекты с самим медицинским препаратом, или в основе побочных эффектов лежат причины случайного характера.

Побочный эффект, связанный с исследованием препарата ранибизумаб, не может быть оценен в полном объеме, так как число пациентов, которые приняли участие в рандомизированных клинических исследованиях, было и остается небольшим.

В отличие от рандомизированных клинических исследований (РКИ) препарата ранибизумаб, исследования препарата бевацизумаб не осуществлялось при поддержке фармацевтической промышленности. Данные исследований показывают, как это описано выше, наличие недостатков методологического характера (например, недостаточный период последующего наблюдения за участвовавшими в экспериментах пациентами, недостаточное количество респондентов, которые принимали участие в исследованиях препарата и недостаточное информирование о побочных эффектах, связанных с его применением). Таким образом, выводы о том, что применение инъекций препарата бевацизумаб не сопровождается систематическими побочными эффектами окулярного характера, не подтверждается надежными данными рандомизированных клинических исследований.

Учитывая, что внутривенное применение инъекций бевацизумаба для лечения колоректального рака связано с возникновением основных системных побочных эффектов, вызывает сомнения низкий (или нулевой) уровень побочных эффектов, связанный с применением инъекций препарата бевацизумаб, даже несмотря на то, что дозировка интравитреальных инъекций бевацизумаба составляет около 0,25%, по отношению к тому, что используется для внутривенного лечения.

До сих пор, эффективность применения препаратов ранибизумаб и бевацизумаб оценивалась по результатам нескольких систематически проводимых клинических исследований. Тем не менее, все внимание в опубликованных ревю было сосредоточено на определении положительного эффекта или клинической эффективности VEGF ингибиторов, а изучению побочных эффектов надлежащего внимания уделено не было.

Очевидным является то, что отсутствие полноты данных о безопасности препарата бевацизумаб может привести к ситуации, когда бевацизумаб будет использоваться не надлежащим образом, и когда пациенты не будут надлежащим образом информированы о возможном вреде препарата, возможных побочных эффектах и последствиях.

Всех этих юридических сложностей можно избежать только при наличии четкой и ясной информации, которая должна содержаться в лицензии и инструкции по применению препарата, в соответствии с данными исследований фазы III.

Последствия в клинической практике

Побочные эффекты, связанные с применением авастина, которые были определенны в сообщениях как незначительные, не подтверждены достоверными данными. Опубликованные данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) препарата бевацизумаб имеют ограниченный характер и не могут заменить масштабных и качественных клинических исследований.

Полученные в результате исследований препарата ранибизумаб данные содержат информацию о глазных, серьёзных системно-сосудистых и геморрагических рисках. Все это требует дальнейшего изучения.

Продолжается изучение результатов текущих экспериментов, таких как исследование IVAN в Великобритании и исследование CATT в США, которые проводятся независимо друг от друга. Помимо сравнительной оценки эффективности вышеупомянутых медицинских препаратов, эти исследования должны получить информацию о безопасности препарата бевацизумаб в сравнении с препаратом ранибизумаб. Ожидается, что первые результаты исследования будут получены и опубликованы к 2011 году.

До завершения исследований врачи должны быть осведомлены о том, что применение интравитреальных инъекций препарата бевацизумаб не опирается на достаточное количество данных, полученных в результате масштабных клинических исследований.