Возможности использования anti-VEGF терапии для ретинопатии недоношенных (РН)

Автор изображения: Stan Bouman.

В последние годы проводятся интенсивные исследования интравитрального применения anti-VEGF препаратов для лечения ретинопатии недоношенных, однако мнения экспертов относительно эффективности такой терапии расходятся, тем более, что нет данных относительно продолжительности полученного эффекта и безопасности такого метода.

«Данный вопрос является наиболее обсуждаемым и наиболее противоречивым в педиатрической офтальмологии за последние 25 лет. Важно, чтобы мы пришли к пониманию и выработали определенную методику эффективного применения данного препарата», - говорит Роберт С.Голд, ДМ, OSN Pediatrics/Strabismus Section Editor.

«Вопросы остаются. Когда и при каких обстоятельствах анти-VEGF терапію можно и нужно использовать?», - отмечает Р.С. Голд.

Согласно Р.В. Пол Чен, ДМ, OSN Pediatrics/Strabismus Board Member, стандартным методом лечения в случаях РН исторически была и остается лазерная терапия, и инъекции anti-VEGF обычно использовались в случаях крайней необходимости или при агрессивной форме РН задней стенки.

Хотя результаты исследований обнадеживают, Р.В. Пол Чен, ДМ, рекомендует соблюдать осторожность при назначении anti-VEGF препаратов.

«У нас есть данные относительно эффективности метода, однако как офтальмологи, имеющие дело на практике с РН, мы должны соблюдать осторожность и прибегать к данному методу только в некоторых случаях», - говорит д-р Чен.

Доктор медицины Грехем Е. Квинн, помощник хирурга отделения педиатрической офтальмологии при детской клинике в Филадельфии и профессор офтальмологии в Медицинской школе Перельмана при университете Пенсильвании, считает, что метод удаления части сетчатки по периферии методом лазерной хирургии или криотерапии доказал свою эффективность на протяжении длительного времени после вмешательства в серии проведенных исследований на протяжении последних 25 лет.

«Мы знаем, что РН является заболеванием вследствие активизации факторов ангиогенеза. Уровень VEGF снижается после лазерной терапии, и применение данной терапии в определенный момент может прекратить развитие заболевания. Поэтому рациональным было бы применение препарата, тормозящего VEGF в определенный момент для остановки развитися заболевания. Это можно сравнить с разгоном поезда. Мы можем поставить на тормоз и помочь ребенку, дав ему время для развитися нормальной сосудистой системы глаза, не разрушая его периферическую сетчатку», - говорит д-р Чен.

Авастин (bevacizumab, Genentech) является препаратом, одобренным Администрацией пищевой и фармацевтической промышленности США для лечения различных системных видов раковых заболеваний, и в данное время используется (out off label) при офтальмологических показаниях, таких как неоваскулярная возрастная дегенерация макулы и диабетическая ретинопатия. Некоторые исследователи считают, что bevacizumab может давать положительные результаты у пациентов с РН. «Было получено несколько практических подтверждений регрессии РН у пациентов, которым применяли только bevacizumab или в комбинации с традиционной лазерной терапией», - говорит д-р Чен.

Однако, остается еще много неясного в вопросе использования anti-VEGF при ретинопатии недоношенных.

«Мы не знаем, к каким осложнениям может привести данная терапия, мы не знаем, есть ли значительное системное всасывание препарата и влияет ли он на развитие нормальной сосудистой сети, и, что очень важно, мы не знаем побочных эффектов препарата», - говорит Д-р Чен. – «Вопрос не в том, работает ли anti-VEGF. Мы знаем, что работает в отношении торможения развития неоваскуляризации. Вопрос в том, к каким побочным эффектам она может привести».

Как говорит в своем интервью газете «Ocular Surgery News» («Новости глазной хирургии») Хелен А. Минц-Хиттнер, ДМ, профессор Департамента офтальмологии и науки о зрении университета Техаса при Центре Науки Здоровья в Хьюстонской Медицинской Школы, преимуществом anti-VEGF терапии является то, что внутривитреальные инъекции авастина могут быть произведены в обычной палате у кроватки ребенка в течение 2-3 минут, в то время как лазерное вмешательство может длиться до 2 часов, требует наличия дорогой аппаратуры и должно производиться в специально оборудованной для лазерной хирургии операционной комнате. Однако как после лазерной, так и после anti-VEGF терапии, дети должны часто обследоваться в течение первых месяцев после процедуры, в дальнейшем такие обследования могут производиться реже, однако регулярно на протяжении многих лет.

Кто и когда должен подвергаться такому лечению.

Некоторые специалисты используют anti-VEGF терапию при первых признаках РН или при первой необходимости лечения, которое может относиться к зоне 1, 2 или 3 соответственно 1, 2 или 3 стадии заболевания. Другие используют ее уже на (более) значительной стадии развития заболевания.

По мнению Томаса К. Ли, ДМ, директора Центра Зрения при Детской Клинике Лос Анжелеса и профессора офтальмологии Института Зрения в Догени, Кекской Школы Медицины Университета Южной Калифорнии, anti-VEGF терапия может быть наилучшим решением проблемы в некоторых серьезных случаях РН.

Остается открытым также вопрос рецидива заболевания, возможного через 4-5 месяцев после введения препарата, что может вызвать необходимость более частого повторения процедуры. До сих пор нет установленных рекомендованных норм частоты и интервалов повторения процедуры для детей, получающих anti-VEGF терапию против РН.

«Нормально ли происходит процесс васкуляризации сетчатки в дальнейшем? Нормально ли развивается макула? Какими являются побочные эффекты антиангиогенных препаратов, например, на нервную систему, легкие или почки?», - задает вопросы д-р Квинн.

Согласно д-ру Чен, существует много разных показаний применения anti-VEGF терапии для лечения РН. Такие показания часто принимают во внимание в случаях, когда лазерная терапия не дает ожидаемых результатов и заболевание продолжает прогрессировать, когда лазерная терапия по каким-то показаниям является невозможной, в виде вспомогательной терапии, или когда пролиферации, требующие лечения, находятся в зоне 1.

«При использовании anti-VEGF терапии следует очень внимательно относиться к проведению повторных процедур, поскольку в данном случае период повторных процедур будет более продолжительным, чем в случае с пациентами, подвергавшимися лазерной терапии. Мы пока не можем с полной ответственностью гарантировать продожительный эффект лечения и точно предвидеть возможность и время возникновения рецидива заболевания», - говорит д-р Чен. Остается также открытым вопрос необходимости лазерной терапии как вспомогательной при проведении anti-VEGF терапии.

Исследование порождает дискуссию.

Клинические проспективные рандомизированные исследования, проведенные д-ром Минц-Хиттнер и ее коллегами и опубликованные в New England Jornal of Medcine, прояснили вопрос об использовании авастина при лечении РН.

Исследования показали, что внутривитреальные инъекции авастина дают очень хорошие результаты при лечении острого РН, а в дальнейшем такая терапия обеспечивает меньшую частотность рецидивов заболевания, чем лечение обычным лазерным способом. Особенно хорошие результаты такое лечение дало при заболевании 1 зоны, однако при заболевании 2 зоны слишком мало младенцев показало такие же высокие результаты лечения.

Поэтому д-р Минц-Хиттнер считает, что необходимо провести более широкое исследование, включающее наблюдения за младенцами как 1, так и 2 зон заболевания. Далее, исследователи выявили, что применение anti-VEGF терапии позволяет избежать разрушения периферии сетчатки, что является неизбежным при лазерном методе лечения.

Исследование проводилось на 286 глазах 146 недоношенных младенцев с острым периодом РН 3 стадии в зоне 1 или задней зоне 2. Пациенты с РН 1, 2 или 4, 5 стадий хотя бы одного глаза участия в исследовании не принимали. Д-р Минц-Хиттнер отмечает, что лечение 1 и 2 стадий обычно у младенцев моложе 31 недели приводит к острому некрозу сетчатки. Лечение стадий 4 или 5 обычно у младенцев старше 45 недель приводит к ускоренному отслоению сетчатки. Поэтому точное определение времени проведения anti-VEGF терапии является очень важным.

Во время исследования д-р Минц-Хиттнер и ее коллеги отобрали 140 глаз для проведения 0,625 мг внутривитреальных инъекций авастина и 146 глаз для проведения лазерной абляции на периферии сетчатки.

Результаты показали, что рецидив заболевания для зон 1 и 2 вместе взятых составляет 4 % глаз из группы авастин-терапии и 22 % глаз из группы лазерной терапии (P = .002). В группе зоны 1 показатель рецидивов составляет 6 % глаз из группы anti-VEGF терапии и 42 % глаз из группы лазерной терапии (P = .003).

Основываясь на результатах данного исследования, д-р Минц-Хиттнер отмечает: «Если у вас есть ребенок с угрозой РН в зоне 1, я бы рекомендовала хотя бы предложить данную терапию родителям ребенка, объяснив разницу в результатах лечения. Мы не отметили какой-нибудь системной токсичности данного препарата, и я уверена, что применение данного препарата является адекватным и правильным в большинстве случаев 1 зоны и в некоторых случаях задней зоны 2».

«Исследование очень хорошо показало, что применение anti-VEGF терапии может оказаться спасительным в случаях с 1 зоной РН у детей, у которых в противном случае могла бы развиться слепота», - говорит д-р Ли. - «Однако, правильное применение данной терапии всё еще является предметом дискуссий».

При общих воодушевляющих результатах, отмечает д-р Чен, длительные осложнения внутривитреального применения авастина при данных показаниях не могут быть полностью исключены, кроме того отмечались случаи местных осложнений, таких как витреальные кровотечения и прогрессирование отслойки сетчатки. После инъекции возможны явления инфицирования, отслоение сетчатки и развития катаракты. Еще одним серьезным поводом для сомнений, по его мнению, является потенциальная возможность нарушения нормального развития кровеносной системы.

Джеймс Д. Рейнольдс считает, что внутривитреальная anti-VEGF терапия «в скором времени займет по крайней мере равное положение с лазерной терапией относительно клинической эффективности для большинства форм ретинопатии недоношенных. По мере развития нашего опыта по применению anti-VEGF терапии всё более ясными становятся ее показания и относительные противопоказания. А пока данная терапия должна стать одной из возможностей для лечения 1 зоны ретинопатии недоношенных».

Ему апонирует доктор Чен: «К данному заявлению следует подходить с осторожностью. До сих пор применение лазера остается стандартом лечения ретинопатии недоношенных. Большинство из нас будет ратовать за применение anti-VEGF при прогрессировании заболевания зоны 1 РН или развития новых сосудов в радужной оболочке глаза в тех случаях, когда по каким-то причинам применение лазера невозможно», - отмечает д-р Чен. – «Однако, если вы лечите стандартный случай РН, то я уверен, что большинство из нас, кто имеет дело с такими случаями, все-таки будут настаивать на применении лазера».

И всё-таки длительный положительный эффект от применения anti-VEGF при РН остается очевидным. Д-р Минц-Хиттнер говорит, что данная терапия применятеся при таких показаниях уже на протяжении более 6 лет во всем мире, и хотя данных о более длительных ее результатах еще недостаточно, всё же на сегодняшний день отсутствуют доказательства ее негативного влияния на пациентов.

«Длительные результаты данной терапии нам неизвестны, однако я не думаю, что ее следует изъять из арсенала известных на сегодняшний день методов лечения ретинопатии недоношенных, пока у нас не будет результатов более длительного периода после процедуры, например ещё 9 лет от данного момента», - говорит она. – «Количество случаев 1 зоны возрастает соответственно возрастанию процента выживаемости среди очень маленьких недоношенныцх младенцев, поэтому имеет смысл рассматривать возможность anti-VEGF терапии для таких пациентов, их родителей и общества в целом».

При вопросе, приблизились ли они к более открытому и официальному использованию anti-VEGF для лечения РН и будет ли данный препарат использоваться при РН официально, большинство специалистов, опрошенных OSN, отвечают, что единого мнения на этот счет не существует. На данный момент полным ходом идут исследования по определению оптимальной дозы авастина, своевременного его введения, результатов улучшения зрения и степени безопасности.

«Авастин представляет очень важное дополнение к нашему арсеналу средств, но его применение следует серьезно взвешивать в каждом отдельно взятом случае. Я считаю, что лазер останется важнейшым средством лечения случав РН на этапе, пока применение anti-VEGF при РН не будет полностью изцучено», - говорит д-р Ли.

Аnti-VEGF терапию в случаях РН следует применять «когда применение лазера не дает результатов или при плохой видимости. В противном случае следует применять ее только для конкретно отобранных с адекватным размером глаз при строго контролируемых и закрытых клинических исследованиях», - заявляет д-р Квинн.

Данные контрольных исследований, проводимых на пациентах, которые отбирались без учета особых параметров, опубликованные в 2011 г. (BEAT-РН), показывают, что внутривитреальная anti-VEGF терапия дает более высокие результаты, чем лазерная абляции периферии. Рецидивы заболевания были нечастыми, однако при bevacizumab-терапии они наступали позже, чем при лазерном лечении.

В новейшем отчете Архива Офтальмологии д-р Майкл П. Блэр, консультант Отделения по Проблемам Сетчатки Глаза в Ди Плен, штат Иллинойс, совместно с коллегами описывают девять младенцев, у которых после проведения авастин-терапии возобновились симптомы РН. У пяти из 17 глаз, принимавших участие в исследовании, начало прогрессировать отслоение сетчатки, в возрасте в пределах 49-69 недель.

Согласно отчетам д-ра Блэра и его команды, средний возраст пациентов составлял 49,3 недель, когда произошел рецидив, требующий нового вмешательства. Это происходило в период от 4 до 35 недель после первого лечения (в среднем 14,4 недель).

Новые данные дают возможность предположить, что могуть быть также более поздние рецидивы, чем те, которые наблюдались до сих пор.

«В своих исследованиях мы заметили, что рецидив заболевания после anti-VEGF терапии может произойти поздно, в среднем за период 49,3 недель», - замечают исследователи. – «97,5 % рецидивов могут произойти в течение 68 недель».

В своем интервью д-р Блэр сообщил Рейтерс Хелс: «Период, когда требуются тщательные частые обследования сетчатки, пока специалист не убедится, что ее состояние стабилизировалось, может буть довольно длительным. Насколько он длителен, мы пока сказать не можем. Наше исследование было сравнительно небольшим, однако у нас в рамках данного исследования было несколько отрицательных исходов, которые, возможно, можно было предотвратить более частыми посещениями специалиста на более протяженном отрезке времени».

Продолжать наблюдения за пациентами в течение неопределенного периода времени после лечения авастином не представляется реальным, говорит д-р Блэр. «Вы наблюдаете младенцев каждую неделю или две, и это становится со временем затруднительным для семьи». Он также добавляет, что со временем, когда младенцы становятся больше и сильнее, процесс обследования их периферической сетчатки становится труднее.

Теперь он и его коллеги приняли решение наблюдать пациентов РН, прошедших лечение, в течение 60 недель.